Συνδυασμός ανοσοτροποποιητικών θεραπειών (immune checkpoint blockers) για τη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος
Μια ενδιαφέρουσα μελέτη που παρουσιάστηκε στο ASCO1 και πρόσφατα σε full paper στο NEJM2, αφορά το συνδυασμό δύο ανοσοτροποποιητικών θεραπειών για την αντιμετώπιση του μεταστατικού μελανώματος. Η μελέτη ήταν φάσης Ι και αφορούσε το συνδυασμό του nivolumab, IGG4 μονοκλωνικού αντισώματος που μπλοκάρει τον PD-1 υποδοχέα στα Τ-λεμφοκύτταρα και του ipilimumab, IGG1 μονοκλωνικού αντισώματος που μπλοκάρει τον CTLA-4 υποδοχέα (εικόνα 1). Τα συγκεκριμένα φάρμακα έχουν δείξει αξιόλογα αποτελέσματα ως μονοθεραπεία3-5, ενώ λόγω των κοινών παρενεργειών υπήρχε ο θεωρητικός προβληματισμός της κακή ανοχής του συνδυασμού.
Στη συνδυασμένη θεραπεία χορηγήθηκε ο συνδυασμός των 2 μονοκλωνικών αντισωμάτων ανά 3 εβδομάδες για 4 κύκλους, ακολούθως μονοθεραπεία με nivolumab ανά 3 εβδομάδες για 4 κύκλους και τέλος ο συνδυασμός των 2 φαρμάκων χορηγήθηκε ανά 12 εβδομάδες για άλλους 8 κύκλους. Η μέγιστη ανεκτή δόση ήταν 1 mg/kg nivolumab και 3 mg/kg ipilimumab. Σε αυτή τη δόση 9/17 (53%) ασθενείς είχαν απάντηση (3 πλήρη και 6 μερική ανταπόκριση), ενώ 7/9 (41%) είχαν ελάττωση του φορτίου του όγκου περισσότερο από 80%. Ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα ήταν η σχετικά καλή ανοχή του συνδυασμού και η αντοχή των απαντήσεων στο χρόνο. Παρατηρήθηκε βέβαια μία αύξηση των grade 3-4 ανεπιθύμητων ενεργειών στο 53% από το 18%, αλλά οι παρενέργειες αυτές ήταν οι αναμενόμενες και εύκολα διαχειρίσιμες.
Σε ότι αφορά το μηχανισμό δράσης, υπάρχουν 2 συμπληρωματικές θεωρίες6. Η πρώτη αναφέρει ότι δρουν και τα 2 αντισώματα στο ειδικό για τον όγκο Τ- λεμφοκύτταρο, το οποίο το ενεργοποιούν μέσω συμπληρωματικών και όχι πλήρως ταυτιζόμενων ενδοκυττάριων οδών. Έτσι, έχουμε μία εντονότερη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Η δεύτερη θεωρία υποστηρίζει ότι το ipilimumab δρα κυρίως στα ρυθμιστικά Τ-λεμφοκύτταρα τα οποία τα καταστέλλει, ελαττώνοντας την ανοσοκατασταλτική τους δράση, ενώ το nivolumab αναστέλλει το πρόγραμμα διαφοροποίησης και καταστολής των Τ-λεμφοκυττάρων που προκύπτει από την αυξημένη δραστικότητα του PD-1 υποδοχέα. Έτσι, επιτυγχάνουμε και πάλι την αυξημένη διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος έναντι του όγκου.
Ένα άλλο ενδιαφέρον εύρημα είναι ότι οι συγκεκριμένες θεραπείες φαίνεται να είναι αποτελεσματικές σε όλες τις υποομάδες ασθενών, χωρίς να είναι απαραίτητη η “εξατομίκευση” τους. Επίσης οι ασθενείς απαντάνε στους PD-1 αναστολείς και μετά από αποτυχία του ipilimumab7, κάτι που δείχνει ότι πιθανότατα δεν υπάρχει πλήρως διασταυρούμενη αντίσταση. Τέλος, η χρήση και άλλων immune checkpoint blockers, όπως αντισώματα έναντι του CD25 και CD40, πιθανότατα θα καθυστερήσουν ή θα αποτρέψουν πλήρως την εμφάνιση αντίστασης και θα καταστήσουν την ανοσοθεραπεία αποτελεσματική και σε άλλα νεοπλάσματα, εκτός του μελανώματος, του νεφροκυτταρικού καρκινώματος και του καρκίνου του πνεύμονα στα οποία μέχρι τώρα φαίνεται να έχουμε ικανοποιητικά αποτελέσματα7.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
- Wolchok J. et al, Safety and clinical activity of nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in combination with ipilimumab in patients (pts) with advanced melanoma (MEL), J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 9012^)
- Wolchok J. et al, Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma, N ENGL J MED 369;2, July 11 2013
- Hodi St. et al, Imroved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma, N ENGL J MED 363;8, August 19 2010
- Robert C. et al, Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma, N ENGL J MED 364;26, June 30 2011
- Topalian S. et al, Safety, Activity and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer, N ENGL J MED 366;26, June 28 2012
- Riley James, Combination Checkpoint Blockade — Taking Melanoma Immunotherapy to the Next Level, N ENGL J MED 369;2, July 11 2013
- Brahmer J. et al, Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer, N ENGL J MED 366;26, June 28 2012
Εικόνα: Μηχανισμός ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων και πιθανοί στόχοι των immune checkpoint blockers
