Από την Ε. Ραζή, Παθολόγο Ογκολόγο
Στο φετινό San Antonio Breast Cancer Symposium έγιναν πολλές ενδιαφέρουσες παρουσιάσεις. Ξεκινώντας από την πρόληψη, ανακοινώθηκαν τα επικαιροποιημένα δεδομένα της μελέτης IΒΙS-1 η οποία είχε εξετάσει την πενταετή χορήγηση ταμοξιφαίνης σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού. Στη μελέτη αυτή, ύστερα από είκοσι χρόνια παρακολούθησης, τα αποτελέσματα δείχνουν ένα σαφές μακροπρόθεσμο όφελος για την πενταετή χορήγηση της ταμοξιφαίνης στην πρόληψη του καρκίνου του μαστού σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο.
Στη θεραπεία της πρώιμης νόσου, πολλά από τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο ήταν δεδομένα που αφορούσαν το χαρακτηρισμό των μοριακών υπότυπων των όγκων. Ο Giovanni Ciriello παρουσίασε τη μοριακή κατάταξη των διηθητικών λοβιακών καρκινωμάτων που έγινε στα πλαίσια του Cancer Genome Atlas, όπου βρέθηκε ότι τα διηθητικά λοβιακά καρκινώματα είναι μία μοριακά διαφορετική νόσος που χαρακτηρίζεται από αρκετές μεταλλάξεις στο CDH1 στο FOXA1 και απουσία μεταλλάξεων στο GATA 3 καθώς και από μεταλλάξεις που οδηγούν στη λειτουργική απώλεια του PTEN. Κατά το 83% ο μοριακός υπότυπος των λοβιακών είναι Luminal A. Τα Luminal A λοβιακά καρκινώματα έχουν αυξημένη ενεργοποίηση του μονοπατιού RTK/AKT σε σύγκριση με τα Luminal A πορογενή καρκινώματα και αυτό ίσως αποτελεί μια ευκαιρία για θεραπευτική στόχευση με AKT αναστολείς.
Ακολούθως, παρουσιάστηκε η δεκαετής επικαιροποιημένη αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της μελέτης E11 των Sparano και συν. Αυτή είναι μια Φάσης III μελέτη με δοξορουμπικίνη και κυκλοφωσφαμίδη που ακολουθείται από πακλιταξέλη ή δοσεταξέλη σε εβδομαδιαία ή τρις εβδομαδιαία χορήγηση σε ασθενείς με διηθητικό καρκίνο μαστού και διηθημένους μασχαλιαίους λεμφαδένες ή υψηλού κινδύνου καρκίνωμα με αρνητικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες. Ασθενείς που έλαβαν εβδομαδιαίο paclitaxel ή κάθε τρεις εβδομάδες χορηγούμενο docetaxel είχαν καλύτερη άνευ νόσου επιβίωση και οριακά καλύτερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με τις άλλες δύο υποομάδες. Για την τριπλά αρνητική νόσο το πιο αποτελεσματικό σκέλος ήταν η εβδομαδιαία χορήγηση πακλιταξέλης με δεκαετές άνευ νόσου ποσοστό βελτιωμένο από 59% στα 69% και ποσοστό συνολικής επιβίωσης βελτιωμένο από 66 στα 75%.
Η πιο σημαντική ίσως επικουρική μελέτη που παρουσιάστηκε στο San Antonio φέτος ήταν η μελέτη SOFT που συνέκρινε τη χορήγηση ταμοξιφαίνης με την χορήγηση ταμοξιφαίνης σε συνδυασμό με χειρουργική ωοθηκεκτομή ή ωοθηκεκτομή και χορήγηση εξεμεστάνης. Η χορήγηση ταμοξιφαίνης ήταν εξίσου αποτελεσματική όσο τα άλλα δύο σκέλη στο σύνολο του πληθυσμού όμως η πενταετής επιβίωση χωρίς επανεμφάνιση καρκίνου του μαστού ήταν ιδιαίτερα καλή (πάνω από 90%) στο σκέλος που έλαβε ορμονικό αποκλεισμό σε συνδυασμό με εξεμεστάνη. Συγκεκριμένα, γυναίκες οι οποίες είχαν αυξημένο κίνδυνο να υποτροπιάσουν και έλαβαν χημειοθεραπεία, ωφελήθηκαν ιδιαίτερα από τη χορήγηση ορμονικού αποκλεισμού είτε σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη είτε με εξεμεστάνη. Οι γυναίκες που ήταν κάτω από 35 επίσης ωφελήθηκαν πολύ από τη χημική ή χειρουργική ωοθηκεκτομή. Επίσης στη θεραπεία της πρώιμης νόσου, αφορά η μελέτη GeparSepto όπου έγινε νεοεπικουρική χορήγηση nab-πακλιταξέλης έναντι της κλασσικής πακλιταξέλης. Στην GeparSepto, στην υποομάδα που έλαβε nab-paclitaxel, παρατηρήθηκαν 38% πλήρεις υφέσεις σε σύγκριση με 29% από την κλασσική πακλιταξέλη. Δεν έχουμε αποτελέσματα ως προς την συνολική και άνευ προόδου της νόσου επιβίωση ακόμα επομένως δεν είμαστε σίγουροι κατά πόσο τα οφέλη των πλήρων υφέσεων θα μεταφραστούν σε πραγματικό όφελος για τις ασθενείς. Άλλη μελέτη που παρουσιάστηκε ήταν η μελέτη NSABP B-36, η οποία είχε συγκρίνει την χορήγηση 4 κύκλων δοξορουμπικίνης, κυκλοφωσφαμίδης ανά 3 εβδομάδες έναντι των 6 FEC 100 και δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά ούτε στη συνολική ούτε στην άνευ υποτροπής επιβίωση σε γυναίκες με αρνητικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες. Σημαντική είναι επίσης η μελέτη OPPORTUNE με προεγχειρητική χορήγηση αναστροζόλης με ή χωρίς pictilisib. To pictilisib είναι αναστολέας όλων των PI3 κινασών και χορηγήθηκε αρχικά στην δόση των 340mg αλλά τελικά στην δόση 260mg ημερησίως. Στην μελέτη αυτή υπήρξε καταστολή του Ki-67 στις ασθενείς που ήταν Luminal B και στο σύνολο του πληθυσμού, όταν έλαβαν τον συνδυασμό. Οι μεταλλάξεις PIK3CA και η απώλεια του PTEN δεν σχετίζονταν με την ανταπόκριση στο pictilisib και το pictilisib δεν αύξησε την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Οι παρενέργειες του νέου αυτού φαρμάκου είναι το εξάνθημα (38% gr III στην υψηλή δόση pictilisib) και οι γαστρεντερικές διαταραχές.
Μια ακόμα ενδιαφέρουσα μελέτη για την πρώιμη νόσο είναι η μελέτη που συνέκρινε την ταμοξιφαίνη με την αναστροζόλη στο λοβιδιακό καρκίνωμα. Πρόκειται για υπομελέτη της μελέτης ABCSG-8 όπου οι ασθενείς έλαβαν είτε 5 χρόνια ταμοξιφαίνη είτε 2 χρόνια ταμοξιφαίνη και 3 αναστροζόλη. Στο σύνολο του πληθυσμού με λοβιδιακό καρκίνωμα η αναστροζόλη έιχε καλύτερα αποτελέσματα από την ταμοξιφαίνη καθώς μείωσε τους θανάτους. Παρ’όλα αυτά το όφελος από την αναστροζόλη σχετιζόταν κυρίως με το μοριακό υπότυπο και τον ιστολογικό τύπο έτσι οι Luminal A καρκίνοι που ήταν πορογενείς είχαν μεγαλύτερο όφελος από την προσθήκη της ανατροζόλης ενώ οι Luminal B είχαν μεγαλύτερο όφελος από την προσθήκη της αναστροζόλης όταν ήταν λοβιδιακοί, οπότε είχαν μείωση στον κίνδυνο προόδου της νόσου και βελτίωση της συνολικής επιβίωσης. Σημειωτέον, ότι την εποχή εκείνη δεν γινόταν η χρώση Ε-Cadherin στο ιστολογικό υλικό, που σήμερα θεωρείται απαραίτητη για να χαρακτηριστεί ένα καρκίνωμα λοβιδιακό.
Μεγάλο ενδιαφέρον είχε η ανάλυση των μεταλλάξεων του HER2 στην μελέτη CALGB 40601 η οποία ήταν μια νεοεπικουρική μελέτη σε ασθενείς που είχαν HER2 θετική νόσο. Έγινε συσχέτιση των μεταλλάξεων σε 9 γονίδια με την πιθανότητα πλήρους ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με φάρμακα έναντι του HER2. Τα 3 πιο σημαντικά γονίδια ήταν το TP53, η PIK3CA και το HER2. Δείγματα από την CALGB 40601 αναλύθηκαν γονιδιακά και τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης είχαν δείξει ότι η προσθήκη του lapatinib στο συνδυασμό πακλιταξέλη και trastuzumab αύξησε το ποσοστό των πλήρων υφέσεων. Μετάλλαξη στο TP53 σχετίστηκε με την πιθανότητα πλήρους ύφεσης ενώ η PIK3CA δεν σχετίστηκε με την έκβαση. Οι περισσότερες μεταλλάξεις στις PIK3CA ήταν στο Luminal B υπότυπο αλλά και στον HER2 enriched. Σημαντική ήταν και η μελέτη της CALGB/Alliance 40603 σχετικά με την επίδραση του ενδογενούς υπότυπου (όπως εξετάστηκε με το PAM50) στην επίτευξη πλήρους ύφεσης σε τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού ο οποίος θεραπεύτηκε με νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με καρμποπλατίνα ή μπεβασιζουμάμπη. Στην μελέτη αυτή οι ασθενείς έλαβαν είτε εβδομαδιαία πακλιταξέλη ακολουθούμενη από AC σε dose dense σχήμα, είτε πακλιταξέλη με bevacizumab είτε πακλιταξέλη με καρμποπλατίνα είτε πακλιταξέλη με καρμποπλατίνα και bevacizumab όλα ακολουθούμενα από dose-dense AC. Η μελέτη αύτη έδειξε υψηλότερα ποσοστά πλήρων υφέσεων σε ασθενείς που έλαβαν καρμποπλατίνα και είχαν τον βασικού τύπου μοριακό υπότυπο ενώ το ίδιο ίσχυε και για την μπεβασιζουμάμπη. Συνολικά υπήρχε μεγαλύτερο ποσοστό από το αναμενόμενο, των τριπλά αρνητικών καρκίνου του μαστού που χαρακτηρίστηκαν ως basal (87%) ενώ τα ποσοστά πλήρων υφέσεων δεν διέφεραν μεταξύ αυτών που ήταν basal και αυτών που δεν ήταν.
Τα λεμφοκύτταρα που διηθούν το στρώμα του όγκου (tumor infiltrating lymphocytes, TILS) αξιολογήθηκαν στην Ν9831 η οποία αξιολογούσε το όφελος από την επικουρική χορήγηση του trastuzumab. Στην μελέτη αυτή αυξημένα ποσοστά TILS σχετίζονταν με το όφελος από την χημειοθεραπεία τόσο πολύ, που σε κάποια υποομάδα το όφελος ήταν μεγάλο και η προσθήκη του trastuzumab δεν φαινόταν να προσθέτει κάτι επιπλέον.
Ανάλογο θέμα εξέτασε και η μελέτη για τους ενδογενείς υπότυπους και τη σημασία της PIK3CA μετάλλαξης σε σχέση με το βαθμό οφέλους από την adjuvant χορήγηση της trastuzumab στην NSABP μελέτη B31. Στην μελέτη αυτή ο μοριακός υπότυπος δεν σχετιζόταν με το όφελος του trastuzumab. Φαίνεται ότι στην πρώιμη νόσο η προσθήκη του trastuzumab επιδρά στα αρχέγονα καρκινικά κύτταρα και στο υπόστρωμα του όγκου και λιγότερο στα κύτταρα που είναι HER2 θετικά. Με βάση αυτό το αποτέλεσμα πρόκειται να εξεταστεί και η χρήση του trastuzumab σε ασθενείς με πρώιμη HER2 – νόσο.
Στην μεταστατική νόσο, η πιο σημαντική μελέτη ήταν η ΤΝΤ στην οποία χορηγήθηκε σαν πρώτης γραμμής θεραπεία καρμποπλατίνα ή δοσεταξέλη σε ασθενείς οι οποίοι είτε είχαν τριπλά αρνητική νόσο είτε ήταν φορείς μεταλλάξεων στο BRCA. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικό όφελος από τη χορήγηση της καρμποπλατίνας στις BRCA θετικές ασθενείς, ενώ στο σύνολο του πληθυσμού η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Αυτό αφορούσε και την άνευ προόδου νόσου επιβίωση και τα συμπεράσματα ήταν ότι η BRCA 1 και 2 αξιολόγηση είναι απαραίτητη σε ασθενείς που έχουν οικογενειακό ιστορικό ή τριπλά αρνητική νόσο, γιατί επηρεάζει την επιλογή της θεραπείας. Η μελέτη KEYNOTE-012 ήταν μια μελέτη που αξιολόγησε τη χορήγηση του pembrolizumab στον προχωρημένο τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. Η μελέτη αυτή είναι μια μελέτη φάσης I-B και υπήρξαν σημαντικά ποσοστά πλήρους αλλά και μερικής ύφεσης σε ασθενείς με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, ιδιαίτερα αν υπερέκφραζαν την PDL1 πρωτείνη. Το φάρμακο ήταν καλά ανεκτό και τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 18,5% σε ασθενείς οι οποίες ήταν βαριά προθεραπευμένες. Κάποιες ασθενείς εξακολουθούν να είναι σε θεραπεία με pembrolizumab περισσότερο από 11 μήνες.
Επίσης σημαντική μελέτη στη μεταστατική νόσο ήταν η σύγκριση fulvestrant με αναστροζόλη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μη προθεραπευμένο ορμονοευαίσθητο καρκίνο του μαστού. Στην μελέτη αυτή υπήρχε στατιστικά σημαντικό όφελος στην επιβίωση η οποία όμως δεν ήταν από τα καταληκτικά σημεία της μελέτης. Ως προς τα καταληκτικά σημεία της μελέτης δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά. Συγκεκριμένα πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το κλινικό όφελος και αναμένεται ότι μαζί με τα αποτελέσματα των μελετών CONFIRM και FALCON θα συναξιολογηθούν σχετικά με το όφελος του fulvestrant έναντι της αναστροζόλης.
Ακόμη μια μελέτη με fulvestrant είναι η μελέτη FERGI. Είναι μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης II, σε μεταστατική νόσο ανθεκτική σε αναστολείς αρωματάσης, συγχορήγησης του fulvestrant με το pictilisib, το PI3K inhibitor που προαναφέρθηκε. Σε αυτή τη μελέτη βλέπουμε επίσης μια διαφορά η οποία δεν είναι όμως στατιστικά σημαντική παρ ότι αριθμητικά υπάρχει μια ικανή διαφορά ως προς την άνευ προόδου της νόσου επιβίωση από 3,7 στους 7,4 μήνες. Η μελέτη αυτή χαρακτηρίστηκε από τη γαστρεντερική και δερματική τοξικότητα του pictilisib και την ανάγκη για τροποποίηση δόσεων και διακοπή του φαρμάκου. Αναμένονται αναλύσεις υποομάδων.
Επίσης παρουσιάστηκε η BOLERO-1, τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία χορηγήθηκε everolimus σε συνδυασμό με trastuzumab και paclitaxel έναντι trastuzumab και paclitaxel σε πρώτη γραμμής θεραπείας ασθενών με HER2+ καρκίνο του μαστού. Δεν υπήρξαν μη αναμενόμενες παρενέργειες. Η χορήγηση όμως του everolimus επιμήκυνε κατά 7 μήνες την άνευ προόδου επιβίωση στην υποομάδα με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς και HER2+,διαφορά που όμως δεν έφτασε τη στατιστική σημασία.
Τέλος, στον ανδρικό καρκίνο του μαστού ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης μελέτης ποτέ. Πρόκειται για μια αναδρομική μελέτη της EORTC (PI Fatima Cardoso) σε 1473 ασθενείς. Η διάμεση ηλικία για ανάπτυξη καρκίνου μαστού στους άνδρες είναι 68,4 χρόνια, κατά τι μεγαλύτερη απ’ότι αυτή για τις γυναίκες. Τα καρκινώματα αυτά είναι ως επί το πλείστον διηθητικά πορογενή, grade 2 καρκινώματα και η έκβασή τους δεν διαφέρει από αυτή των γυναικών ως προς τη σημασία που έχει η διήθηση των μασχαλιαίων λεμφαδένων και η παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων. Η συνολική θνητότητα ήταν καλύτερη σε ασθενείς οι οποίοι είχαν μεγαλύτερη ηλικία, πράγμα που ίσως να σημαίνει ότι και στις γυναίκες, η καλύτερη έκβαση σε μεγάλες ηλικίες μπορεί να μη σχετίζεται με τις ορμονικές αλλαγές. Το όφελος από την ορμονοθεραπεία ήταν σαφώς μικρότερο στους άνδρες από ότι στις γυναίκες. Πάνω απ’ όλα φαίνεται ότι οι άνδρες χαίρουν διαφορετικής θεραπείας καθώς ενώ 56% των ανδρών είχαν μικρούς όγκους αλλά μόνο 4% έκαναν διατήρηση του μαστού και,ενώ 36% των ασθενών που είχαν Ν1 νόσο και 15% Ν2 δεν έλαβαν ακτινοθεραπεία. Επιπλέον μόνο 30% των ασθενών έλαβε επικουρική χημειοθεραπεία, και ενώ οι ασθενείς με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς ήταν περισσότεροι από 90%, μόνο οι 77% έλαβε ορμονοθεραπεία. Η ταμοξιφαίνη επελέγη σχεδόν πάντα και μόνο 5% έλαβε αναστολείς αρωματάσης. Τα καρκινώματα είχαν θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων,προγεστερόνης και ανδρογόνων και συχνότερα Luminal A υπότυπο. Υπήρχε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση τα τελευταία 20 χρόνια αλλά ήταν λιγότερο σαφής από αυτή στις γυναίκες και η έκφραση ορμονικών υποδοχέων είχε προγνωστική αξία με την υψηλή έκφραση να σχετίζεται με την καλύτερη έκβαση. Η προγνωστική αξία των ανδρογονικών υποδοχέων δεν ήταν σαφής και δεν παρατηρήθηκε προγνωστική αξία στο βαθμό κακοήθειας, το Ki-67 και άλλες ανοσοϊστοχημικές παραμέτρους που σχετίζονται με το ρυθμό πολλαπλασιασμού. Στους ιστούς των ασθενών αυτών θα γίνει και εν τω βάθει ανάλυση με next generation sequencing.
Συνοπτικά στην πρώιμη νόσο στο San Antonio φέτος, 1) η μελέτη SOFT έδειξε ότι οι προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες δεν ωφελούνται από την προσθήκη ωοθηκικού αποκλεισμού στην ταμοξιφαίνη αλλά μειώνεται ο κίνδυνος υποτροπής στις ασθενείς με υψηλού κινδύνου κλινικά χαρακτηριστικά. 2) Στην GeparSepto φάνηκε η υπεροχή της nab-πακλιταξέλης στις πλήρεις υφέσεις έναντι στην πακλιταξέλη στην νεοεπικουρική χημειοθεραπεία των τριπλά αρνητικών όγκων. 3) Στην B-36 αποδείχτηκε ότι το FEC 100 δεν βελτίωσε την επιβίωση ασθενών σε σχέση με 4 κύκλους AC σε ασθενείς με αρνητικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες. 4) Στη CALGB 40601 to TP53 ήταν το πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο σε HER2 θετικές γυναίκες με προθεραπευμένους όγκους και οι μεταλλάξεις του σχετίζονταν με υψηλά ποσοστά πλήρων υφέσεων.
Τέλος 5) στη μελέτη OPPORTUNE η προσθήκη του pictilisib που είναι αναστολέας του PI3K, στην προεγχειρητική θεραπεία σε συνδυασμό με αναστροζόλη βελτίωσε τις ανταποκρίσεις ως προς τον ρυθμό πολλαπλασιασμού των όγκων σε Luminal B ορμονοευαίσθητο καρκίνο του μαστού, αλλά δεν αύξησε την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων.
Στη μεταστατική νόσο, 1) η μελέτη TNT έδειξε παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης στην καρμποπλατίνα και στην δοσεταξέλη στο σύνολο των ασθενών με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού αλλά υψηλότερα ποσοστά και μακρύτερη ανευ πρόδου της νόσου επιβίωση με την προσθήκη της καρμποπλατίνας σε ασθενείς που είχαν BRCA 1 και 2 μεταλλάξεις. 2) Στη φάσης Ι μελέτη ΚΕΥΝΟΤΕ-012 το pembrolizumab φάνηκε να είναι ασφαλές, καλά ανεκτό και με ανταποκρίσεις διαρκείας σε βαριά προθεραπευμένες ασθενείς που είχαν υπερέκφραση του PDL1 και είχαν προχωρημένο τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. 3) Στη μελέτη FIRST η συνολική επιβίωση ήταν μακρύτερη με το fulvestrant έναντι του anastrozole σε προχωρημένο καρκίνο του μαστού που δεν έχει προθεραπευτεί με ορμονοθεραπεία αλλά το όφελος αυτό δεν έφτασε στη στατιστική σημασία. 4) Η φάσης II μελέτη FERGI συνέκρινε το fulvestrant με το pictilisib και δεν έδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος ως προς την πρόοδο της νόσου και τέλος 5) η BOLERO-1 έδειξε συνολικά αρνητικά αποτελέσματα αλλά η διάμεση άνευ προόδου της νόσου επιβίωση επιμηκύνθηκε κατά 7 μήνες με την προσθήκη του everolimus στο trastuzumab και paclitaxel σε HER2 θετική νόσο με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς. Η διαφορά αυτή στην άνευ προόδου της νόσου επιβίωση δυστυχώς σύμφωνα με το σχεδιασμό της μελέτης δεν ήταν στατιστικά σημαντική.
