Κυριακή, 21 Ιούλιος 2019

Προληπτική Ιατρική στον καρκίνο των ωοθηκών

Νοέμβριος 28, 2013 11:56 Κατηγορία: Πρόληψη A+ / A-
1414951_10151747268313601_143541685_o

Από την Έλενα Λινάρδου, Παθολόγο- Ογκολόγο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι η 5η αιτία θανάτου από καρκίνο στις ΗΠΑ και έχει την υψηλότερη θνησιμότητα από τους γυναικολογικούς καρκίνους. Υπολογίζεται οτι περίπου 22,430 νέες διαγνώσεις καρκίνου ωοθηκών θα γίνουν στις ΗΠΑ μόνο το 2007, και 15,280 γυναίκες θα πεθάνουν από αυτή τη νόσο[i]. Η διάμεση ηλικία διάγνωσης είναι τα 63 έτη. Γενικά, ο καρκίνος των ωοθηκών δεν είναι συχνός (κίνδυνος κατά τη διάρκεια της ζωής 1.44%). Πρόσφατες στατιστικές έδειξαν οτι η συχνότητά του ελαφρά μειώθηκε μεταξύ 1987 και 2002, όμως τα ποσοστά θνησιμότητας παρέμειναν σταθερά στην ίδια περίοδο[ii]. Είναι σήμερα αποδεκτό οτι η πρόγνωση για επιβίωση από καρκίνο ωοθηκών κυρίως εξαρτάται από την έκταση της νόσου κατά την αρχική διάγνωση. Τα ποσοστά 5-ετούς επιβίωσης είναι χαμηλότερα από 50%, ενώ λιγότερες από το ένα τέταρτο των ασθενών παρουσιάζονται με εντοπισμένη νόσο κατά τη διάγνωση. Γυναίκες με πρώιμο καρκίνο ωοθηκών έχουν ποσοστά 5-ετούς επιβίωσης υψηλότερα από 80%, υποδηλώνοντας οτι πρώιμη διάγνωση θα μπορούσε να βελτιώσει την επιβίωση. Επιτυχημένος πληθυσμιακός έλεγχος (screening) για τον καρκίνο ωοθηκών θα μείωνε τόσο τη θνητότητα όσο και τη νοσηρότητα από τη νόσο. Ο πληθυσμιακός έλεγχος ορίζεται ως η ανακάλυψη της νόσου είτε όταν βρίσκεται σε αρχικά στάδια είτε σε προκαρκινικό στάδιο χωρίς διηθητικά στοιχεία.

 

Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών

Διάφορες υποθέσεις έχουν προταθεί για τους μηχανισμούς που οδηγούν στην ανάπτυξη του καρκίνου ωοθηκών. Ως τέτοιοι αναφέρονται η συνεχής ωορρηξία, ορμονικοί ή φλεγμονώδεις παράγοντες. Έχουν αναγνωριστεί παράγοντες κινδύνου που υποστηρίζουν αρκετές από αυτές τις υποθέσεις, υποδηλώνοντας διάφορα πιθανά μονοπάτια ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών[iii].

Πολλαπλές εγκυμοσύνες, η χρήση αντισυλληπτικών από το στόμα και ο θηλασμός σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου ωοθηκών, ενώ η ωοθηκεκτομή μειώνει αλλά δεν εξαφανίζει τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, καθώς μπορεί να αναπτυχθεί πρωτοπαθής περιτοναϊκή καρκινωμάτωση[iv].

Αντίθετα, ο κίνδυνος αυξάνει σε γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου ωοθηκών, με τη χρήση ορμονικών θεραπειών υποκατάστασης (HRT), και με τη χρήση φαρμάκων για γονιμότητα[v],[vi]. Επίσης η παχυσαρκία, το ύψος σώματος και ο υψηλός δείκτης μάζας σώματος (body mass index) έχουν  συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου ωοθηκών. Τέλος, διάφορα κληρονομικά σύνδρομα καρκίνου συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, όπως το σύνδρομο μαστού-ωοθηκών (μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2), το σύνδρομο κληρονομικού μη πολυποδιασικού κολοορθικού καρκίνου (HNPCC ή σύνδρομο Lynch), καθώς και κληρονομικά σύνδρομα μόνο καρκίνου ωοθηκών για τα οποία τα υπεύθυνα γονίδια δεν έχουν ακόμη αναγνωριστεί6.

 

Προϋποθέσεις για αποτελεσματικό screening

Υπάρχουν διάφορες βιολογικές προϋποθέσεις για αποτελεσματικό screening. Οι περισσότεροι καρκίνοι ωοθηκών έχουν κλωνική προέλευση και φαίνεται οτι ξεκινούν από μια προγονική ομάδα μεμονωμένων κυττάρων. Πολλαπλές γενετικές αλλαγές είναι αναγκαίες για να μετατρέψουν το φυσιολογικό επιθήλιο των ωοθηκών σε νεοπλασματικό, ενώ υπάρχει σημαντική ετερογένεια στις αλλαγές που συμβαίνουν σε ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια μεταξύ διαφορετικών ασθενών. Είναι πιθανό η νόσος σε αρχικό στάδιο να εμφανίζει διαφορετικό γονότυπο και φαινότυπο από αυτή σε προχωρημένα μεταστατικά στάδια. Το μοντέλο διασποράς του καρκίνου ωοθηκών είναι καλά καθορισμένο, όμως η ακριβής φυσική ιστορία αυτής της νόσου δεν είναι ακόμα απόλυτα κατανοητή. Δεν έχει με σαφήνεια αποδειχτεί αν το αρχικό στάδιο Ι που παραμένει χωρίς θεραπεία εξελίσσεται συστηματικά σε πιο προχωρημένο στάδιο, και αν ναι, σε ποια χρονική περίοδο γίνεται αυτό. Επιπλέον, είναι σημαντικό να τονιστεί οτι δεν υπάρχει απόδειξη για προκαρκινωματώδη αλλοίωση στον καρκίνο των ωοθηκών, ούτε καν πειραματικά δεδομένα ότι μια κύστη ωοθήκης μπορεί να μεταλλαχθεί σε οριακής κακοήθειας όγκο, που με τη σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε διηθητικό καρκίνο ωοθηκών. Χωρίς λοιπόν σαφώς αναγνωρισμένη προκαρκινωματώδη αλλοίωση, ο στόχος του πληθυσμιακού ελέγχου στον καρκίνο των ωοθηκών είναι η αναγνώριση της αρχικής προκλινικής νόσου.

Η συχνότητα του καρκίνου των ωοθηκών στο μετεμμηνοπαυσιακό πληθυσμό (1 στις 2500) κάνει περισσότερο από αναγκαία την ανάπτυξη στρατηγικών πρώιμης διάγνωσης. Καθώς η οριστική διάγνωση προϋποθέτει χειρουργική παρέμβαση, οι περισσότεροι χειρουργοί-γυναικολόγοι αλλά και οι ομάδες ασθενών, θεωρούν οτι δεν θα πρέπει να γίνονται περισσότερες από 10 επεμβάσεις για να διαγνωστεί ένας καρκίνος ωοθηκών. Για να επιτευχθεί λοιπόν αυτή η θετική προβλεπτική αξία (Positive Predictive Value, PPV) του 10%, μια στρατηγική screening θα πρέπει να διαθέτει ευαισθησία μεγαλύτερη ή ίση με 75% και ειδικότητα 99.6%[vii].

 

Τεχνικές πληθυσμιακού ελέγχου (screening)

Διάφορες τεχνικές έχουν μελετηθεί ή μελετώνται για τον πληθυσμιακό έλεγχο για καρκίνο των ωοθηκών. Αυτές σήμερα συνοψίζονται στην κλινική γυναικολογική εξέταση της πυέλου, το διακολπικό υπερηχογράφημα και τον προσδιορισμό του καρκινικού αντιγόνου CA125 στον ορό. Πολλαπλοί βιολογικοί δείκτες μελετώνται για δυνητική χρήση στο screening του καρκίνου των ωοθηκών, όμως δεν έχουν ακόμα αποδειχθεί ως αξιόπιστοι δείκτες για την πρώιμη διάγνωση και τη μείωση της θνητότητας. Η κλινική εξέταση της πυέλου αποτελεί μέρος της συνήθους γυναικολογικής εξέτασης. Η ευαισθησία και η ειδικότητά της δεν έχουν χαρακτηριστεί, όμως γενικά η κλινική εξέταση αναγνωρίζει προχωρημένη νόσο. Το Pap test μπορεί κάποιες φορές να αναγνωρίσει κακοήθη κύτταρα από την ωοθήκη, αλλά δεν είναι ευαίσθητο (ευαισθησία 10-30%) και δεν έχει εκτιμηθεί για την πρώιμη διάγνωση του καρκίνου των ωοθηκών[viii]. Μια άλλη μέθοδος που είχε παλιότερα συζητηθεί, η κυτταρολογική εξέταση περιτοναϊκών εκπλύσεων μετά από παρακέντηση, είναι τεχνικά δύσκολη, συνήθως μη καλά αποδεκτή από την ασθενή, ενώ έχει χαμηλή ευαισθησία στην αναγνώριση πρώιμης νόσου, και δεν έχει εκτιμηθεί σαν τεχνική screening[ix].

 

Διακολπικό Υπερηχογράφημα (Transvaginal Ultrasound; TVU)

Το διακολπικό υπερηχογράφημα (TVU) έχει προταθεί ως μέθοδος πληθυσμιακού ελέγχου για καρκίνο ωοθηκών κυρίως λόγω της ικανότητάς του να μετρά με ακρίβεια το μέγεθος των ωοθηκών και να διακρίνει ακόμα και μικρές μάζες στα παραμήτρια. Το όφελος, όμως, του TVU για την πρώιμη διάγνωση του καρκίνου ωοθηκών και τη μείωση της θνητότητας από αυτή τη νόσο δεν έχει εκτιμηθεί σε τυχαιοποιημένες μελέτες ελέγχου (controlled studies). Η μελέτη πληθυσμιακού ελέγχου για καρκίνο προστάτη, πνεύμονα, παχέος εντέρου και ωοθηκών (PLCO; Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) είναι μια μεγάλη τυχαιοποιημένη σε εξέλιξη μελέτη, η οποία, όσον αφορά τον καρκίνο ωοθηκών, μελετά την αποτελεσματικότητα του ετήσιου TVU σε συνδυασμό με προσδιορισμό του CA125, για τη μείωση της θνητότητας από καρκίνο ωοθηκών. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής θα δώσουν χρήσιμες πληροφορίες για τον πληθυσμιακό έλεγχο στον καρκίνο των ωοθηκών, όμως δεν είναι επί του παρόντος διαθέσιμα.

Σήμερα είναι δυνατή μόνο μια προσέγγιση των ψευδώς θετικών ποσοστών του screening γυναικών ηλικίας 55-74 ετών, από την ανάλυση των αρχικών ελέγχων (baseline) των γυναικών που συμμετείχαν στη μελέτη PLCO και που είχαν τυχαιοποιηθεί να εξεταστούν με ΤVU και μέτρηση του CA125[x]. Από τις 39,115 γυναίκες που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του screening, το 83.4% (28,519) υποβλήθηκαν σε αρχικό TVU. Από αυτές, 1,338 (4.7%) είχαν παθολογική εξέταση; ενώ το 1.9% των εξετάσεων θεωρήθηκαν ανεπαρκείς. Ως παθολογικά TVU αποτελέσματα (‘θετικά’) ορίστηκαν τα κάτωθι: “όγκος ωοθήκης >10 cm3; όγκος κύστης ωοθήκης >10 cm3; οποιαδήποτε συμπαγής περιοχή ή θηλωματώδης προσεκβολή επεκτεινόμενη μέσα στην κοιλότητα ενός κυστικού ωοθηκικού όγκου οποιουδήποτε μεγέθους; ή οποιοδήποτε μικτό περιεχόμενο (συμπαγές/ κυστικό) μέσα σε ένα ωοθηκικό όγκο”. Από τις γυναίκες που υποβλήθηκαν τόσο σε TVU όσο και σε μέτρηση του CA 125 (28,506), οι 1,703 είχαν ένα παθολογικό αποτέλεσμα σε τουλάχιστον μία από τις εξετάσεις, ενώ μόνο 34 είχαν παθολογικούς και τους δύο ελέγχους. Περίπου 15% των γυναικών με τουλάχιστον μία παθολογική εξέταση δεν υποβλήθηκαν σε περαιτέρω έλεγχο. Από τα συνολικά 29 κακοήθη νεοπλάσματα που αναγνωρίστηκαν με περαιτέρω έλεγχο, στις 22 περιπτώσεις είχε προηγηθεί ένα παθολογικό TVU. Τα εννέα από αυτά τα νεοπλάσματα ήταν χαμηλής κακοήθειας. Από τα 21 διηθητικά καρκινώματα που διαγνώσθηκαν, μόνο 2 ήταν σταδίου I. Από τις γυναίκες με παθολογικό υπερηχογράφημα, ο αριθμός των επεμβάσεων που πραγματοποιήθηκαν ανά διηθητικό καρκίνο ήταν 41.2. Η θετική προβλεπτική αξία (PPV) του παθολογικού TVU ήταν 1%. Η μελέτη αυτή προσφέρει μια καλή εκτίμηση της αναμενόμενης PPV για το screening στο γενικό πληθυσμό σε σύγκριση με προγράμματα επιλεκτικού screening σε ομάδες υψηλού κινδύνου, όπου η PPV θα είναι σαφώς υψηλότερη λόγω της αυξημένης συχνότητας του καρκίνου ωοθηκών10.

Ακριβής προσδιορισμός της ευαισθησίας και της ειδικότητας του TVU είναι δύσκολος καθώς είναι λίγες οι μελέτες που έχουν επαρκή παρακολούθηση (follow-up) για να αναγνωρίσουν όλες τις περιπτώσεις καρκίνων. Σε μία από αυτές τις μελέτες από 1,048 γυναίκες υψηλού κινδύνου λόγω οικογενειακού ιστορικού ή γνωστής μετάλλαξης σε ένα από τα προδιαθεσικά γονίδια, και οι οποίες υποβλήθηκαν σε ετήσιους ελέγχους, το TVU ήταν παθολογικό μόνο σε 6 από τις 13 γυναίκες που διαγνώσθηκαν με καρκίνο των ωοθηκών, δίνοντας έτσι μια ευαισθησία χαμηλότερη από 50%[xi].

Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μιας μεγάλης μελέτης screening με ετήσιο TVU σε 25,327 γυναίκες από το 1987 έως το 2005. Τα αποτελέσματα έδειξαν οτι το TVU είχε ευαισθησία 85%, ειδικότητα 98.7%, θετική προβλεπτική αξία 14.01% και αρνητική προβλεπτική αξία 99.9%. Οι ερευνητές κατέληξαν ότι το ετήσιο screening με ΤVU συσχετίστηκε με μείωση του σταδίου της νόσου κατά τη διάγνωση (άρα διέγνωσε περισσότερους καρκίνους σε αρχικό στάδιο) και με μείωση της θνητότητας από καρκίνο των ωοθηκών στις διεγνωσμένες ασθενείς, όμως δεν ήταν αποτελεσματικό στην αναγνώριση καρκίνου ωοθηκών σε γυναίκες που είχαν φυσιολογικό όγκο ωοθηκών[xii].

Οι νέες τεχνολογίες στην υπερηχογραφία πιθανά να προσφέρουν σημαντικά πλεονεκτήματα, καθώς αυξάνουν τη διαγνωστική ικανότητα του κλασσικού TVU. Έτσι, μελετάται η αξία της της απεικόνισης με ροή Doppler ή της τρισδιάστατης υπερηχογραφίας (3D-TVU)[xiii].

 

Επίπεδα CA125 ορού

Το αντιγόνο CA125 είναι ένα σχετιζόμενο-με-τον-όγκο αντιγόνο (tumor-associated antigen), που χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πράξη για την παρακολούθηση ασθενών με επιθηλιακά καρκινώματα ωοθηκών[xiv]. Η μέτρηση των επιπέδων του CA125 στον ορό, σε συνδυασμό με το TVU, είναι η τεχνική screening για καρκίνο ωοθηκών που προτείνεται στις περισσότερες μέχρι τώρα μελέτες[xv] και είναι αυτή που εκτιμάται στη μεγάλη υπό εξέλιξη μελέτη PLCO[xvi]. Η πιο συχνά αναφερόμενη μέγιστη φυσιολογική τιμή του CA125 είναι 35 U/mL, και η τιμή αυτή χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη PLCO για να ορίσει ένα παθολογικό αποτέλεσμα. Αυξημένα επίπεδα του CA125 δεν είναι ειδικά για τον καρκίνο των ωοθηκών και μπορεί να παρατηρηθούν και σε καλοήθεις γυναικολογικές παθήσεις, σε ασθενείς με μη γυναικολογικούς καρκίνους καθώς και σε άλλες καταστάσεις, όπως το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης[xvii] ή η κίρρωση, η παγκρεατίτιδα, η περιτονίτιδα, η ενδομητρίωση[xviii]. Η ευαισθησία του CA125 για την αναγνώριση καρκίνου των ωοθηκών εκτιμήθηκε σε δύο μελέτες κλειστού ελέγχου περιστατικών (nested case-control studies) χρησιμοποιώντας τράπεζες ορού[xix],[xx]. Η ευαισθησία του CA125 σε επίπεδα τουλάχιστον 35 U/mL κυμαινόταν από 20% έως 57% για περιπτώσεις που διαγνώσθηκαν μέσα στα πρώτα 3 έτη παρακολούθησης, ενώ η ειδικότητα ήταν 95%. Στην ανάλυση του αρχικού screening από τη μελέτη PLCO εκτιμήθηκαν τιμές του CA125 από 28,803 γυναίκες (84.2%) που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος του screening. Από αυτές τις γυναίκες, οι 402 (1.4%) είχαν παθολογικά επίπεδα CA125 (>35 U/mL) και οι 34 από αυτές είχαν επίσης παθολογικό TVU. Δεκαέξι (55%) από τις 29 γυναίκες με διαγνωσμένο καρκίνο ωοθηκών είχαν παθολογικά επίπεδα CA125. Μία από τις δύο γυναίκες με διηθητικό καρκίνο σταδίου I είχε παθολογικό CA125. Από τις γυναίκες που είχαν μόνο παθολογικό CA125, έγιναν 4.2 επεμβάσεις για κάθε διάγνωση διηθητικού καρκίνου. Από τις γυναίκες που είχαν είτε παθολογικό TVU είτε παθολογικό CA125, έγιναν 28.5 επεμβάσεις για κάθε διάγνωση διηθητικού καρκίνου10.

Σε ένα μεγάλο πρόγραμμα screening σε 22,000 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μετρήθηκαν τα επίπεδα CA125 και στις περιπτώσεις που βρέθηκαν αυξημένα (τιμή αναφοράς 30 U/mL) ακολούθησε υπερηχογραφικός έλεγχος. Στη μελέτη αυτή διαγνώσθηκαν 11 από τις 19 περιπτώσεις καρκίνου ωοθηκών που εμφανίστηκε στον πληθυσμό της μελέτης, δίνοντας ποσοστό ευαισθησίας 58%[xxi]. Η ειδικότητα του screening σε αυτή τη μελέτη ήταν 99.9%. Οι τρείς από τις 11 περιπτώσεις που διαγνώσθηκαν μέσω του screening αφορούσαν νόσο σταδίου I. Σε μία άλλη προοπτική μελέτη screening, η ειδικότητα του CA125 σε επίπεδα 35 U/mL ήταν 97.6%[xxii]. Παρακολούθηση για 10 έτη του πληθυσμού αυτής της μελέτης (5,550 γυναίκες που υποβλήθηκαν σε screening μεταξύ 1987 και 1989 στη Στοκχόλμη, Σουηδία) αναγνώρισε 29 καρκίνους ωοθηκών έναντι των 24 που ήταν αναμενόμενες. Σε σύγκριση με τους καρκίνους που διαγνώστηκαν μετά την περίοδο του screening, αυτοί που διαγνώστηκαν με μέτρηση του CA125, είχαν υψηλότερα ποσοστά νόσου αρχικού σταδίου και καλύτερη επιβίωση από τη διάγνωση. Η επιβίωση όμως όλων των περιστατικών με καρκίνο ωοθηκών δεν διέφερε από την αντίστοιχη επιβίωση γυναικών με καρκίνο ωοθηκών στη Στοκχόλμη[xxiii].

Μία πιλοτική τυχαιοποιημένη μελέτη στο Ηνωμένο Βασίλειο (U.K.) τυχαιοποίησε 10,977 γυναίκες στην ομάδα ελέγχου και 10,958 γυναίκες στην ομάδα screening, το 1989[xxiv]. Ο έλεγχος έγινε αρχικά με μέτρηση του CA125, ακολουθούμενο από υπερηχογράφημα όταν τα επίπεδα του CA125 ήταν αυξημένα. Οι γυναίκες είχαν την ευκαιρία για 3 ελέγχους ανά έτος, και οι δύο ομάδες ετέθησαν σε παρακολούθηση για 7 έτη. Η συμμόρφωση των γυναικών ήταν 70.7% και για τους 3 ετήσιους ελέγχους και 85.5% για τουλάχιστον έναν έλεγχο ανά έτος. Εμφανίστηκαν 20 καρκίνοι ωοθηκών στην ομάδα ελέγχου και 16 στην ομάδα του screening, από τους οποίους μόνο 6 αναγνωρίστηκαν μέσω του screening. Υπήρχε αυξημένο ποσοστό καρκίνων σταδίου I/II στην ομάδα του screening (31.3% vs. 10.0%). Σημειώθηκαν 18 θάνατοι από καρκίνο των ωοθηκών στην ομάδα ελέγχου και 9 στην ομάδα του screening (σχετικός κίνδυνος=2.0, 95% CI, 0.78–5.13). Η έκβαση των γυναικών με καρκίνο ωοθηκών στην ομάδα ελέγχου ήταν αναπάντεχα φτωχή.

 

Πληθυσμιακός έλεγχος ομάδων υψηλού κινδύνου

Γυναίκες με μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με κληρονομικά σύνδρομα καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών ή σύνδρομο HNPCC έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου των ωοθηκών. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες για την αποτελεσματικότητα του screening για καρκίνο των ωοθηκών σε τέτοιες πληθυσμιακές ομάδες. Μία μελέτη στη Δανία σε φορείς μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2 περιελάμβανε παρακολούθηση με ετήσιο διακολπικό υπερηχόγραφημα και μέτρηση του CA125 ξεκινώντας από την ηλικία των 30-35 ετών. Έξι περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών διαγνώστηκαν, όλες σε προχωρημένο στάδιο[xxv],[xxvi]. Επίσης μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη παρακολούθησης σε 888 γυναίκες φορείς μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA 1/2, που υποβλήθηκαν σε ετήσιο γυναικολογικό screening με TVU και μέτρηση του CA125 από το 1993 έως το 2005, έδειξε οτι ένα υψηλό ποσοστό των καρκίνων ωοθηκών σε αυτό τον πληθυσμό διαγιγνώσκoνται σε διαστήματα ανάμεσα και εκτός των ετήσιων ελέγχων και η πλειονότητα των καρκίνων διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο[xxvii]. Έτσι, φαίνεται οτι το ετήσιο screening, τουλάχιστον με τις υπάρχουσες τεχνικές, δεν μειώνει τη θνητότητα από καρκίνο των ωοθηκών σε φορείς μεταλλάξεων BRCA 1/2. Σε μία άλλη μελέτη screening για καρκίνο των ωοθηκών σε γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού ή ωοθηκών, χρησιμοποιήθηκε TVU και μετρήσεις CA125 ετησίως σε τρεις ομάδες γυναικών: μέσου κινδύνου (n=22,687), μετρίου (n=2,572) και υψηλού κινδύνου (n=2,163) με βάση το ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού ή ωοθηκών. Η πιθανότητα παθολογικού screening με ετήσιο TVU και μέτρηση CA125 ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες, όμως καρκίνος ωοθηκών ήταν πιθανότερο να διαγνωστεί μετά από παθολογικό αποτέλεσμα στο screening στην ομάδα των γυναικών υψηλού κινδύνου σε σύγκριση με εκείνες χαμηλού κινδύνου[xxviii].

 

Νεώτερες και μελλοντικές προοπτικές

Η πρώιμη διάγνωση του καρκίνου των ωοθηκών προϋποθέτει μια αποτελεσματική στρατηγική με υψηλή ευαισθησία (>75% για νόσο σταδίου Ι) και πολύ υψηλή ειδικότητα (>99.6%) για να πετύχει μια θετική προβλεπτική αξία της τάξης του 10%. Η τεχνική του διακολπικού υπερηχογραφήματος έχει επιτύχει αυτές τις τιμές σε κάποιες μελέτες, όμως έχει τον περιορισμό του υψηλού κόστους για ετήσιο screening στο γενικό πληθυσμό, ενώ αναμένονται αποτελέσματα από τις υπό εξέλιξη σχετικές μελέτες. Στρατηγικές δύο σταδίων, που χρησιμοποιούν αρχικά μέτρηση καρκινικών δεικτών και στη συνέχεια επί παθολογικών τιμών εφαρμογή του TVU, υπόσχονται καλύτερη σχέση κόστους-οφέλους.

Πρόσφατα έχει προταθεί ένας αλγόριθμος για τον υπολογισμό του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών με βάση σειριακές τιμές CA125, που φαίνεται να έχει υψηλότερη θετική προβλεπτική αξία και ευαισθησία από τη μία μόνο μέτρηση του CA125 για screening γυναικών στο γενικό πληθυσμό (Risk of Ovarian Cancer Algorithm; ROCA)[xxix],[xxx]. Αναλύθηκαν περισσότερες από 5,000 τιμές CA125 από 22,000 εθελόντριες που ήταν σε παρακολούθηση για ένα διάμεσο διάστημα 8.6 ετών[xxxi], και φάνηκε οτι οι τιμές του CA125 σε γυναίκες χωρίς καρκίνο ωοθηκών παρέμεναν στατικές ή μειώνονταν με το χρόνο, ενώ προκλινικά επίπεδα που σχετίζονταν με νεοπλασία είχαν την τάση να αυξάνονται. Αυτή η παρατήρηση οδήγησε στην ανάπτυξη πολύπλοκων στατιστικών μοντέλων που λαμβάνουν υπόψη το σχετικό-με-την-ηλικία κίνδυνο της γυναίκας για καρκίνο ωοθηκών (age-related risk of ovarian cancer) και το ατομικό της προφίλ του CA125 στο χρόνο. Ο κίνδυνος για καρκίνο ωοθηκών ενός ατόμου (Risk of Ovarian Cancer, ROC) υπολογίζεται με βάση το θεώρημα του Bayes, που συγκρίνει τα ατομικά σειριακά επίπεδα CA125 με τα αντίστοιχα σε ομάδα ελέγχου γνωστών καρκίνων ωοθηκών. Όσο πιο κοντά είναι το ατομικό προφίλ CA125 σε αυτά γνωστών καρκίνων ωοθηκών τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών. Το τελικό αποτέλεσμα παρουσιάζεται ως ο υπολογιζόμενος κίνδυνος ενός ατόμου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών, έτσι ώστε ROC 2% σημαίνει κίνδυνος 1 προς 50.

Η χρήση αυτού του αλγόριθμου μελετάται σε μια μεγάλη προοπτική μελέτη screening που βρίσκεται σε εξέλιξη στο Ηνωμένο Βασίλειο, η οποία πραγματικά αναμένεται να απαντήσει αν η χρήση του screening δύο-σταδίων θα προσφέρει την καλύτερη σχέση κόστους-οφέλους και θα μπορέσει να βελτιώσει την επιβίωση από καρκίνο των ωοθηκών (United kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening, UKCTOCS)[xxxii]. Η μελέτη UKCTOCS βρίσκεται σε εξέλιξη σε 13 κέντρα του Ηνωμένου Βασιλείου, με ένα σύνολο 200,000γυναικών τυχαιοποιημένων είτε σε παρακολούθηση, ή σε screeningμε υπερηχογράφημα είτε σε δύο σταδίων screening. Ο πρωταρχικός στόχος είναι η επίδραση του screening στη θνητότητα από καρκίνο των ωοθηκών, ενώ επίσης μελετώνται θέματα όπως ο κατάλληλος πληθυσμός-στόχος, η συμμόρφωση, οικονομικά της υγείας, καθώς και η σωματική και ψυχολογική νοσηρότητα του screening. Τα αποτελέσματα αναμένονταν μετά το 2010. (www.ukctocs.org.uk). Οι κυριότερες προοπτικές μελέτες screening στο γενικό πληθυσμό που έχουν ολοκληρωθεί ή βρίσκονται σε εξέλιξη συνοψίζονται στην ανασκόπηση των Jacobs and Menon[xxxiii].

Όποιο και αν είναι βέβαια, το αποτέλεσμα των υπό εξέλιξη προοπτικών μελετών, θα χρειαστούν επιπρόσθετοι βιολογικοί δείκτες ορού για να αναγνωρίσουν αποτελεσματικά ασθενείς στο πρώτο στάδιο του screening. Περισσότεροι από 30 τέτοιοι πιθανοί βιολογικοί δείκτες μελετώνται είτε μόνοι είτε σε συνδυασμό με το CA125 (Πίνακας 1). Πρόσφατοι υποψήφιοι περιλαμβάνουν: HE4, mesothelin, M-CSF, osteopontin, kallikrein(s), soluble EGF receptor[xxxiv].

Τεχνικές γονιδιακής έκφρασης (gene expression array analysis), πρωτεωμική (proteomics) και λιπωμική (lipomics) χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση δεικτών που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν μαζί με το CA125 για να διαγνώσουν >95% των πρώιμων καρκίνων των ωοθηκών. Για να επιτευχθεί υψηλή ειδικότητα, τιμές από διάφορους δείκτες συνδυάζονται χρησιμοποιώντας νέες τεχνολογίες δικτυακής ανάλυσης (network analysis). Τεχνικές πρωτεωμικής έχουν εφαρμοστεί τα τελευταία χρόνια για την αναγνώριση όχι μόνο ειδικών δεικτών στον ορό αλλά και συνδυασμών έκφρασης αυτών των δεικτών (protein patterns), που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στη θέση του- ή σε συνδυασμό με το CA125 για την πρώιμη διάγνωση καρκίνου των ωοθηκών[xxxv],[xxxvi]. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες είναι μικρές case-control μελέτες, με κύριο περιορισμό το μέγεθος του δείγματος καθώς και τον αριθμό των πρώιμων καρκίνων που συμπεριλήφθηκαν. Παρόλα αυτά η τεχνολογία της πρωεωμικής ανάλυσης ορού ή ούρων βρίσκεται σε εξέλιξη και τα προκαταρκτικά αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά όσον αφορά τη θετική προβλεπτική αξία σε σύγκριση με τη μέτρηση του CA125 και το υπερηχογράφημα. Πρόσφατη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας[xxxvii] όσον αφορά τις νέες τεχνολογίες γενωμικής/ πρωτεωμικής και την εφαρμογή τους στο screening για καρκίνο ωοθηκών κατέληξε οτι παρά το γεγονός οτι η έρευνα σε αυτόν τον τομέα παραμένει ενθαρρυντική, η ευρεία εφαρμογή πρωτεωμικών τεχνικών για screening θα πρέπει να περιμένει τα αποτελέσματα καλά σχεδιασμένων και με ικανή στατιστική ισχύ μελετών που θα αποδείξουν την ικανότητα των νέων τεχνολογιών να μειώσουν τη θνητότητα και τη νοσηρότητα από τον καρκίνο των ωοθηκών.

 

 

 

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 



[i]            American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2007.

[ii]           Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al., 2005. eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002. Bethesda, Md: National Cancer Institute.

[iii]           Whittemore AS, Harris R, Itnyre J, 1992. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol 136, 1184-1203.

[iv]          Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM, et al, 2006. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med 354, 261-269.

[v]           Stratton JF, Pharoah P, Smith SK, et al, 1998. A systematic review and meta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 105, 493-499.

[vi]          Garg PP, Kerlikowske K, Subak L, et al, 1998. Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis. Obstet Gynecol 92, 472-479.

[vii]          Bast RC Jr, 2004. Early Detection of Ovarian Cancer: New technologies in pursuit of a disease that is neither common nor rare. Trans Am Clin Climatol Assoc, 115, 233–248.

[viii]         Smith LH, Oi RH, 1984. Detection of malignant ovarian neoplasms: a review of the literature. I. Detection of the patient at risk; clinical, radiological and cytological detection. Obstet Gynecol Surv 39, 313-328.

[ix]          Keettel WC, Pixley EE, Buchsbaum HJ, 1974. Experience with peritoneal cytology in the management of gynecologic malignancies. Am J Obstet Gynecol 120, 174-182.

[x]           Buys SS, Partridge E, Greene MH, et al, 2005. Ovarian cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer screening trial: findings from the initial screen of a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 193, 1630-1639.

[xi]          Stirling D, Evans DG, Pichert G, et al, 2005. Screening for familial ovarian cancer: failure of current protocols to detect ovarian cancer at an early stage according to the international Federation of gynecology and obstetrics system. J Clin Oncol 23, 5588-5596.

[xii]          Van Nagell JR Jr, DePriest PD, Ueland FR, et al., 2007. Ovarian cancer screening with annual transvaginal sonography: findings of 25,000 women screened. Cancer, 109, 1887-1896.

[xiii]         Geomini PM, Coppus SF, Kluivers KB, et al. 2007. Is three-dimensional ultrasonography of additional value in the assessment of adnexal masses? Gynecol Oncol 106, 153-159.

[xiv]         Bast RC Jr, Klug TL, St John E, et al., 1983. A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 309, 883-887.

[xv]          Jacobs I, Stabile I, Bridges J, et al., 1988. Multimodal approach to screening for ovarian cancer. Lancet 1 (8580), 268-271.

[xvi]         Gohagan JK, Levin DL, Prorok JC, et al., 2000. eds.: The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer screening trial. Control Clin Trials 21(6 suppl), 249S-406S.

[xvii]         Haga Y, Sakamoto K, Egami H, et al., 1986. Evaluation of serum CA125 values in healthy individuals and pregnant women. Am J Med Sci 292, 25-29.

[xviii]        Jacobs I, Bast RC Jr, 1989. The CA 125 tumour-associated antigen: a review of the literature. Hum Reprod 4, 1-12.

[xix]         Zurawski VR Jr, Orjaseter H, Andersen A, et al., 1988. Elevated serum CA 125 levels prior to diagnosis of ovarian neoplasia: relevance for early detection of ovarian cancer. Int J Cancer 42, 677-680.

[xx]          Helzlsouer KJ, Bush TL, Alberg AJ, et al., 1993. Prospective study of serum CA-125 levels as markers of ovarian cancer. JAMA 269, 1123-1126.

[xxi]         Jacobs I, Davies AP, Bridges J, et al., 1993. Prevalence screening for ovarian cancer in postmenopausal women by CA 125 measurement and ultrasonography. BMJ 306, 1030-1034.

[xxii]         Einhorn N, Sjövall K, Knapp RC, et al., 1992. Prospective evaluation of serum CA 125 levels for early detection of ovarian cancer. Obstet Gynecol 80, 14-18.

[xxiii]        Einhorn N, Bast R, Knapp R, et al., 2000. Long-term follow-up of the Stockholm screening study on ovarian cancer. Gynecol Oncol 79, 466-470.

[xxiv]        Jacobs IJ, Skates SJ, MacDonald N, et al., 1999. Screening for ovarian cancer: a pilot randomised controlled trial. Lancet 353, 1207-1210.

[xxv]        Vasen HF, Tesfay E, Boonstra H, et al., 2005. Early detection of breast and ovarian cancer in families with BRCA mutations. Eur J Cancer 41, 549-554.

[xxvi]        Olivier RI, Lubsen-Brandsma MA, Verhoef S, et al., 2006. CA125 and transvaginal ultrasound monitoring in high-risk women cannot prevent the diagnosis of advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 100, 20-26.

[xxvii]       Hermsen BB, Olivier RI, Verheijen RH, et al., 2007. No efficacy of annual gynaecological screening in BRCA1/2 mutation carriers; an observational follow-up study. Br J Cancer 96, 1335-1342.

[xxviii]       Lacey JV Jr, Greene MH, Buys SS, et al., 2006. Ovarian cancer screening in women with a family history of breast or ovarian cancer. Obstet Gynecol 108, 1176-1184.

[xxix]        Skates SJ, Xu F-J, Yu Y-H, et al., 1995. Toward an optimal algorithm for ovarian cancer screening with longitudinal tumor markers. Cancer 76, 2004–2010.

[xxx]        Menon U, Skates SJ, Lewis D, et al., 2005. Prospective study using the risk of ovarian cancer algorithm to screen for ovarian cancer. J Clin Oncol 23, 7919-7926.

[xxxi]        Skates, S. J., Menon, U., MacDonald, N, et al., 2003. Calculation of the risk of ovarian cancer from serial CA-125 values for preclinical detection in postmenopausal women. J. Clin. Oncol. 21, 206 –210.

[xxxii]       Menon U, Jacobs IJ, 2001. Ovarian cancer screening in the general population: current status. Int J Gynecol Cancer, 11, 3-6.

[xxxiii]     JacobsIJ and Menon U, 2004. Progress and challenges in screening for early detection of ovarian cancer. Molecular & Cellular Proteomics 3, 355-366.

[xxxiv]       Bast RC Jr, Brewer M, Zou C, et al., 2007. Prevention and early detection of ovarian cancer: mission impossible? Recent Results Cancer Res, 174, 91-100.

[xxxv]       Zhang Z, Bast RC Jr, Yu Y, et al., 2004. Three biomarkers identified from serum proteomic analysis for the detection of early stage ovarian cancer. Cancer Res 64, 5882-5890.

[xxxvi]       Petricoin EF, Ardekani AM, Hitt BA, et al., 2002. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer. Lancet 359, 572-577.

[xxxvii]      Myers ER, Havrilesky LJ, Kulasingam SL, et al., 2006. Genomic tests for ovarian cancer detection and management. Evid Rep Technol Assess 145, 1-100.

scroll to top