Τρίτη , 22 Ιανουάριος 2019

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, η πολυπόθητη αλλαγή τοπίου;

Δεκέμβριος 21, 2018 3:46 Κατηγορία: Αρθρογραφία, Ενημέρωση για Τύπους Καρκίνου A+ / A-

Το ηπάτωμα μπορεί αναμφίβολα να χρισθεί μία κακοήθεια με ολοένα και αυξανόμενο ογκολογικό ενδιαφέρον. Δραστικές αλλαγές παρατηρούνται την τελευταία τριετία τόσο στους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξή του όσο και στις ελπιδοφόρες θεραπευτικές προσθήκες στην ογκολογική φαρέτρα. Έως και σήμερα θεωρούνταν μία κακοήθεια, η οποία εξελισσόταν επί εδάφους κιρρώσεως με προεξάρχουσες τις ιογενείς λοιμώξεις ανάμεσα στους εκλυτικούς της παράγοντες, ενώ στην θεραπεία της προχωρημένης νόσου, ο ογκολόγος δεν ταλανιζόταν από κάποιο ιδιαίτερο δίλημμα, καθότι διέθετε την επιλογή μίας και μόνο στοχεύουσας θεραπείας στο οπλοστάσιό του και μάλιστα με περιορισμένο …βεληνεκές. Αξίζει, επομένως, να εμβαθύνουμε λίγο περισσότερο στην συγκεκριμένη νεοπλασία.

Καταρχάς, από επιδημιολογική σκοπιά, πρόκειται για μία κακοήθεια, η οποία γνώρισε τριπλάσια αύξηση στην συχνότητα εμφάνισής της την τελευταία τριακονταετία καταλαμβάνοντας την έκτη θέση στην λίστα με τις συχνότερες κακοήθειες, ενώ από άποψη θνητότητας καταλαμβάνει ακόμα υψηλότερη θέση, τερματίζοντας τρίτη σε σειρά. Η πεποίθηση ότι αναπτύσσεται αποκλειστικά σε έδαφος κίρρωσης αποτελεί …ιατρικό μύθο και δεν είναι λίγες οι περιπτώσεις de novo ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (ΗΚΚ) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH). Παρόλα αυτά, δεν αναιρείται το γεγονός ότι στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η διάγνωση του ΗΚΚ τίθεται επί εδάφους κιρρώσεως, η οποία αποτελεί απότοκο χρόνιας φλεγμονής του ήπατος και επακόλουθης ίνωσης. Κύριες αιτίες ηπατικής βλάβης και κατ’ επέκταση παράγοντες κινδύνου για ΗΚΚ κατά σειρά συχνότητας αποτελούν οι ιογενείς ηπατίτιδες Β (HBV) και C (HCV) με ή χωρίς συνύπαρξη ηπατίτιδας D σε ποσοστό που μέχρι σήμερα υπερέβαινε το 80%, η κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης, η NASH, η αυτοάνοση ηπατίτιδα και οι αφλατοξίνες.

Capture

 

 

 

 

 

 

 

 

Σε πρόσφατα δεδομένα καταγράφονται περιπτώσεις ΗΚΚ σε ασθενείς, οι οποίοι όχι μόνο δεν φέρουν διάγνωση κίρρωσης, αλλά δεν παρουσιάζουν ούτε ιστολογική εικόνα ηπατίτιδας, όπως οι φορείς ΗΒV και οι ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος (NAFLD). Συγκεκριμένα η NAFLD αποτελεί την ηπατική εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου και σχετίζεται στενά πρωτίστως με τον σακχαρώδη διαβήτη, αλλά και με την παχυσαρκία, ενώ περιλαμβάνει ένα φάσμα ιστολογικών οντοτήτων, που εκτείνεται από την απλή εναπόθεση λίπους στο ήπαρ, την αποκαλούμενη στεάτωση, μέχρι την στεατοηπατίτιδα. Μία από τις αλλαγές που αναμένονται να γίνουν πιο αισθητές προσεχώς και αξίζει να σημειωθεί είναι η σχετική αύξηση των σχετιζομένων με NAFLD ΗΚΚ  δεδομένης της επιδημικής έκρηξης του μεταβολικού συνδρόμου την τελευταία δεκαετία, καθώς και της προσδοκώμενης μείωσης των ΗΚΚ ΗCV αιτιολογίας λόγω των νεότερων αμέσως δρώντων αντιικών φαρμάκων (DAAs), τα οποία από το 2014 ευαγγελίζουν την εξάλειψη του ιού HCV τα προσεχή έτη. Εντός αυτού του πλαισίου προκύπτουν και οι παράγοντες πρόληψης έναντι του ΗΚΚ με θεμέλιους λίθους τον εμβολιασμό έναντι του ιού HBV, την εκρίζωση του HCV με τα καινούρια DAAs, η πειθαρχία όσον αφορά το αλκοόλ, η χορήγηση στατινών και η συμμόρφωση με διαιτητικούς κανόνες προς καταπολέμηση της παχυσαρκίας. Τέλος, η περιστασιακή χρήση ασπιρίνης και, γενικότερα, των μη στερινοειδών αντιφλεγμονωδών φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ σύμφωνα με δεδομένα των τελευταίων εβδομάδων.

Αναφορικά με την διάγνωση του ΗΚΚ, αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι ανήκει στις κακοήθειες που σε συνδυασμό με τον όρχι και πρόσφατα και το πάγκρεας, δεν χρήζουν ιστολογικής επιβεβαίωσης. Η κλινική εικόνα, η οποία περιλαμβάνει το κοιλιακό άλγος, την απώλεια βάρους, τον πυρετό , τον αποφρακτικό ίκτερο και μία πληθώρα παρανεοπλασματικών εκδηλώσεων με προεξάρχουσες την υπογλυκαιμία, την ερυθροκυττάρωση, την υπερασβεστιαιμία, την δερματομυοσίτιδα και τις διαρροϊκές κενώσεις, είναι γνωστό ότι δεν αποτελεί παθογνωμονικό κριτήριο για την διάγνωση. Από τους ορολογικούς βιοδείκτες, η α-φετοπρωτεΐνη (ΑFP) έχει θέση στην διάγνωση του ΗΚΚ, ωστόσο, σε ποσοστό άνω του 40% των μικρών ΗΚΚ διατηρείται σε φυσιολογικά επίπεδα, με αποτέλεσμα τα τελευταία χρόνια να αποδυναμώνεται ο ρόλος της ως διαγνωστικό εργαλείο, με τις απεικονιστικές μεθόδους να λαμβάνουν την πρωτοκαθεδρία. Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου για εκδήλωση ΗΚΚ είναι υποψήφιοι για τακτική απεικονιστική παρακολούθηση με υπερηχογράφημα. Εάν η ευρεθείσα βλάβη είναι μικρότερη του 1cm συνιστάται επανεκτίμηση με υπερηχογράφημα ανά έξι μήνες για δύο χρόνια. Πιθανή αύξηση του μεγέθους της βλάβης, καθώς και η ανεύρεση εξαρχής βλάβης άνω του 1cm καθιστούν αναγκαία την διενέργεια αξονικής ή μαγνητικής τομογραφίας με ειδικό πρωτόκολλο για την εκτίμηση της ηπατικής βλάβης. Από τον προσδιορισμό και μόνο των απεικονιστικών χαρακτηριστικών της εστίας βάσει συγκεκριμένων απεικονιστικών κριτηρίων στις εγκάρσιες τομές παρέχεται η δυνατότητα διάγνωσης του ΗΚΚ παρακάμπτοντας την βιοψία ήπατος και τους καρκινικούς δείκτες (AFP).

Έπειτα από την διάγνωση του ΗΚΚ η θεραπεία θα εξαρτηθεί, ως είθισται, από το στάδιο της νόσου. Σε πρώιμο στάδιο (στάδιο 0 και Α), οι θεραπευτικές επιλογές στοχεύουν ακόμα και στην ίαση και περιλαμβάνουν πρωτίστως την χειρουργική εκτομή (ηπατεκτομή) και, ακολούθως, την μεταμόσχευση ήπατος. Σε περιπτώσεις στις οποίες η ηπατεκτομή δεν είναι εφικτή είτε λόγω της ανατομικής θέσης του όγκου είτε λόγω παρουσίας πολλαπλών εστιών, βέλτιστη επιλογή κρίνεται ο καυτηριασμός με ραδιοκύματα ή ακόμα και με μικροκύματα σύμφωνα με την βιβλιογραφία. Σε ενδιάμεσο στάδιο (στάδιο Β) την σκυτάλη λαμβάνουν ο χημειοεμβολισμός, ο ραδιοεμβολισμός ή ακόμα και ο απλός εμβολισμός μέσω της πρόκλησης ισχαιμίας στον όγκο αν και ο τελευταίος φαίνεται να υστερεί των υπολοίπων επιλογών. Αναπόδραστα, όμως, τo φλέγον ζήτημα παραμένει η συστηματική θεραπεία του προχωρημένου ΗΚΚ (στάδιο C και D), καθώς τα δεδομένα παρέμεναν στάσιμα για σειρά ετών παρόλες τις συνεχείς ογκολογικές εξελίξεις, κάτι το οποίο άλλαξε πρόσφατα.

Το ταξίδι της συστηματικής θεραπείας για το προχωρημένο ΗΚΚ ξεκινάει το 2008, όταν για πρώτη φορά ένας στοχευτικός αντι-αγγειογενετικός παράγοντας, η σοραφενίμπη (sorafenib), προσέφερε όφελος επιβίωσης της τάξεως των 2.8 μηνών. Πρόκειται για μία θεραπεία υψηλού κόστους με σημαντικού βαθμού τοξικότητα, η οποία περιλαμβάνει τις διαρροϊκές κενώσεις, την αντίδραση παλαμών πελμάτων και τις αιμορραγίες, με αποτέλεσμα να αμφισβητηθεί ως προς το θέμα κόστους – οφέλους. Παρόλα αυτά, καθιερώθηκε καθότι για πολλά έτη αποτελούσε την μοναδική θεραπευτική επιλογή στην συγκεκριμένη κατηγορία ασθενών. Άλλωστε, ποιος δύναται να απαντήσει στην ερώτηση του Δ. Μητροπάνου, όταν τραγουδάει: «πόσα κοστίζει μια ζωή, πόσα πουλιέται ο χρόνος;»

Το ταξίδι χρειάστηκε να συνεχιστεί για ακόμα 8 έτη έως ότου το 2016 να βρεθεί καινούριος θεραπευτικός σταθμός – και το όνομα αυτού; Ρεγκοραφενίμπη (regorafenib), ένας ακόμα αναστολέας της τυροσινικής κινάσης με αντι-αγγειογενετικές ιδιότητες, ο οποίος ως θεραπεία δεύτερης γραμμής μετά το sorafenib προσέθεσε ακόμα 2.8 μήνες στην ολική επιβίωση των συγκεκριμένων ασθενών. Πρόσφατα, τον Αύγουστο του 2018, ένας επιπλέον στοχευτικός παράγοντας της ίδιας κατηγορίας, η λενβατινίμπη (lenvatinib) έλαβε έγκριση ως θεραπεία πρώτης μάλιστα γραμμής για τα μη εξαιρέσιμα ΗΚΚ προσφέροντας στατιστικά σημαντικό όφελος στην μέση (και όχι στην ολική) επιβίωση άνευ προόδου νόσου περίπου τεσσάρων μηνών έναντι του sorafenib. Ως πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες και στα δύο φάρμακα σημειώθηκαν η υπέρταση και η αντίδραση παλαμών – πελμάτων, ενώ σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από το lenvatinib, όπως η νεφρική ανεπάρκεια, η αναιμία, η θρομβοπενία, η δύσπνοια και η ηπατική εγκεφαλοπάθεια οδήγησαν σε μείωση δόσης στο 70% και σε διακοπή της θεραπείας στο 20% των ασθενών. Εξαιτίας αυτής ακριβώς της σημαντικής τοξικότητας των δύο προαναφερθέντων παραγόντων, καθώς και των χαμηλότερων ποσοστών αντικειμενικών ανταποκρίσεων συγκριτικά με την ανοσοθεραπεία, οι ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες, όπως η νιβολουμάμπη (nivolumab) και η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab), για τις οποίες έχουν ολοκληρωθεί μελέτες φάσης II με θετικά αποτελέσματα παρουσιάζονται ως οι υποψήφιες εκλογής για θεραπεία δεύτερης γραμμής μετά το sorafenib. Αξίζει να σημειωθεί ότι εκκρεμούν αποτελέσματα από μελέτες φάσης ΙΙΙ για την ανοσοθεραπεία, τα οποία αναμένεται να τροποποιήσουν ακόμα περισσότερο την θεραπευτική παλέτα του ογκολόγου για την συγκεκριμένη νεοπλασία. Τέλος, αξίζει να σημειωθεί ότι δύο ακόμη αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες παρουσίασαν θετικές μελέτες φάσης ΙΙΙ και προστίθενται στις επιλογές για θεραπεία δεύτερης γραμμής: η καμποζαντινίμπη (cabozantinib) και η ραμουσιρουμάμπη (ramucirumab), με αποτέλεσμα να υπάρχει πλέον ο ευτυχής πονοκέφαλος των πολλών θεραπευτικών επιλογών που οδήγησαν στην άρση της μοναδικότητας του sorafenib.

Εν κατακλείδι, είναι εμφανές ότι τα δεδομένα αλλάζουν δραστικά για το ΗΚΚ, το οποίο αρχίζει να αποκτάει σαφή ογκολογική ταυτότητα. Η διάγνωση πλέον επιτυγχάνεται με απεικονιστικές μη επεμβατικές μεθόδους και θεραπευτικά υπάρχει μία πληθώρα επιλογών ξορκίζοντας την θεραπευτική πενία των προηγούμενων ετών. Ωστόσο, η ορθή χρήση των αναδυόμενων θεραπειών αποτελεί πρόκληση, καθότι η σύγχρονη ολιστική προσέγγιση του καρκίνου προϋποθέτει θεραπείες οι οποίες δεν υπηρετούν μόνο την ολική επιβίωση , αλλά και την ποιότητα ζωής. Όπως καυτηριάζει ο Atul Gawande στο βιβλίο «Εμείς οι θνητοί» αρκετοί θα κατηγορήσουν την ογκολογική κοινότητα ότι «έχει δημιουργήσει ένα οικοδόμημα τρισεκατομμυρίων δολαρίων που ουσιαστικά δεν κάνει τίποτε άλλο από το να μοιράζει το ιατρικό αντίστοιχο του λαχνού μιας λοταρίας, ενώ δεν υπάρχει σύστημα που να προετοιμάζει τους ασθενείς για την πολύ μεγάλη πιθανότητα αυτοί οι λαχνοί να μην κληρωθούν ποτέ.» Δεν αντιλαμβάνεται ο ασθενής τί θα πει «response rate» και εδώ θέλει προσοχή, γιατί παρόλο που η ελπίδα δεν αποτελεί σχέδιο, ελλοχεύει πολλές φορές ο κίνδυνος η ελπίδα per se να γίνει εκτός από πολιτικό σύνθημα και το δικό μας σχέδιο για το μέλλον…

ονεο

 

 

 

Από τον Ανδρέα Κουλούρη, Ειδικ. Παθολογικής Ογκολογίας, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου

Σχολιάστε

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.

scroll to top