Διλήμματα στη χρήση ερυθροποιητίνης σε ασθενείς με νεοπλασματικές ασθένειες

Από τους Χ. Ματθαίου (φωτό), Σ. Γκολφινόπουλο, Α. Τυρλή, Δ. Παπαμιχαήλ, Π. Κουντουράκη* Κλινική Παθολογίας-Ογκολογίας, Ογκολογικό Κέντρο Τράπεζας Κύπρου, Λευκωσία-Κύπρος   *Υπεύθυνος αλληλογραφίας: Π. Κουντουράκης MD, PhD

Περίληψη

Η χορήγηση των ανθρώπινων ανασυνδυασμένων ερυθροποιητινών (rhEPOs) σε  καρκινοπαθείς δίχως άλλο έχει μειώσει την ανάγκη για μεταγγίσεις. Aυτό έχει ως άμεσο αποτέλεσμα  την αποφυγή των  συνοδών επιπλοκών, ενώ  γενικότερα έχει συμβάλλει στη βελτίωση  της ποιότητας ζωής τους. Ανασκοπώντας τη διεθνή βιβλιογραφία πρέπει να σημειωθεί ότι  έχουν προκύψει θέματα ασφαλείας στη χρήση των rhEPOs σε ασθενείς με νεοπλασματικές ασθένειες. Συγκεκριμένα, τα δεδομένα  που σχετίζονται  με τη δυσμενή συνολική επιβίωση,  την αύξηση του μεγέθους των όγκων καθώς και παρενεργειών – όπως  ο  αυξημένος  κίνδυνος  θρομβοεμβολικών επεισοδίων – θέτουν σημαντικά ερωτήματα για την ασφαλή χορήγηση τους. Στο παρόν άρθρο επιχειρείται συνοπτική ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας.

Εισαγωγή – ο ρόλος της ερυθροποιητίνης στον οργανισμό

Το 1882 ο Dr. Bert και οι συνάδελφοι του σε μελέτη  στο Μεξικό απέδειξαν ότι ο αριθμός των ερυθροκυττάρων αυξάνεται σε άτομα που κατοικούν σε μεγάλο υψόμετρο (1). Βασιζόμενοι σε αυτή τη διαπίστωση, υπέθεσαν ότι ο ρυθμός της ερυθροποίησης εξαρτάται από την συγκέντρωση  οξυγόνου στον ατμοσφαιρικό αέρα και κατά συνέπεια στο αίμα. Αυτό ήταν το έναυσμα για την κατανόηση της ρύθμισης της ερυθροποίησης. Μετά από 24 χρόνια  οι Carnot και DeFlandre δημοσίευσαν ότι η αιμοποιητίνη είναι υπεύθυνη για την επίδραση της υποξίας στην ερυθροποίηση (2). Να σημειωθεί  ότι αρκετά αργότερα (1953) αποδείχθηκε η ύπαρξη της ερυθροποιητίνης (EPO) από τον Εrslev (3).

Η EPO  είναι μια ορμόνη η οποία ανήκει στην οικογένεια των γλυκοπρωτεϊνών  και ασκεί την δράση της στα διάφορα κύτταρα του οργανισμού μέσω του υποδοχέα της  (ΕpoR) (4). Έχει μοριακό βάρος 30,4 kD, ενώ στους ενήλικες παράγεται κυρίως από τους νεφρούς και κατά ένα πολύ μικρό ποσοστό (περίπου 10%) από το  ήπαρ, όργανο που αποτελεί την κύρια πηγή παραγωγής της κατά την εμβρυική και νεογνική περίοδο. Ο ΕpoR ανήκει στην οικογένεια των υποδοχέων των κυτταροκινών και ανευρίσκεται στα εξής προγονικά κύτταρα των ερυθροκυττάρων: burst forming unit-erythroid, colony-forming units-erythoid cells (CFU-E ) και προερυθροβλάστες (5). Η δέσμευση της EPO στον υποδοχέα της προκαλεί φωσφορυλίωση του Jack-2 και εν συνέχεια  ενεργοποίηση του ενδοκυττάριου μονοπατιού Jack/Stat και πιθανόν του Ras (6,7). Η μετάδοση του σήματος ενεργοποίησης του EpoR στον πυρήνα του κυττάρου έχει ως αποτέλεσμα την αποτροπή της απόπτωσης του και την ολοκλήρωση της ωρίμανσής του σε ερυθροκύτταρο.

Η παραγωγή της EPO ρυθμίζεται από την παροχή οξυγόνου σε ένα αισθητήρα του εν λόγω αερίου, μία πρωτεΐνη που περιέχει αίμη,  στο νεφρό, το κύριο όργανο παραγωγής της (8,9). Καταστάσεις όπως η διαμονή σε μεγάλο υψόμετρο, πνευμονοπάθειες, μειωμένη νεφρική ροή προκαλούν μειωμένη παροχή οξυγόνου στο νεφρό και κατά συνέπεια αυξάνουν την παραγωγή της.  Επιπρόσθετα, δύναται να παραχθεί από κάποιους όγκους όπως το υπερνέφρωμα και το ηπάτωμα (10,11). Η παρανεοπλασματική παραγωγή προκαλεί ερυθροκυττάρωση χωρίς την ύπαρξη υποξίας, ενώ τα επίπεδα της στον ορό αυξάνονται παρά την ερυθροκυττάρωση.

Η προσπάθεια για διόρθωση της αναιμίας της χρόνιας νεφρικής νόσου και των συνδρόμων ανεπάρκειας του μυελού των οστών οδήγησε στην παραγωγή των rhEPOs. Η πρώτη κλινική τους χρήση αναφέρθηκε από τον Winearls GC το 1986 σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο εξαρτώμενους από την αιμοδιάλυση (12). Μετά την πρώτη αυτή εφαρμογή, οι rhEPOs χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία πολλών ανθεκτικών αναιμιών, όπως της  χρόνιας νόσου, από χημειοθεραπεία σε ασθενείς  με μυέλωμα, απλαστική αναιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (13-17). Η χρήση των rhEPOs  στους ασθενείς με νεοπλασματικές ασθένειες αποδείχθηκε ότι αυξάνει την αιμοσφαιρίνη του αίματος, μειώνει την ανάγκη μεταγγίσεων και βελτιώνει την ποιότητα ζωής.

Μηχανισμοί αναιμίας στον καρκίνο

Η αναιμία είναι σύνηθες εύρημα στους καρκινοπαθείς (18), ενώ οι διάφοροι αιτιολογικοί παράγοντες που ευθύνονται κατατάσσονται σε τρεις κύριες ομάδες ανάλογα με το μηχανισμό που επάγει την αναιμία (Εικόνα 1):

α. η μειωμένη επιβίωση των ερυθροκυττάρων,

β.  τα μειωμένα επίπεδα της ενδογενούς EPO  και

γ. η μειωμένη απάντηση της ερυθροκυτταρικής σειράς στην EPO.

Η απώλεια αίματος από τον όγκο (όπως πολύ συχνά παρατηρείται στους όγκους του γαστρεντερικού ή του ουροποιητικού), έπειτα από χειρουργική επέμβαση καθώς και  η αιμόλυση μπορούν να προκαλέσουν αναιμία μέσω της μειωμένης επιβίωσης των ερυθροκυττάρων, της μειωμένης απάντησης του μυελού στην EPO λόγω και των μειωμένων αποθεμάτων σιδήρου. Η σιδηροπενία αποτελεί συχνό εύρημα ελέω διατροφικών διαταραχών, αλλά και της αυξημένης παραγωγής εψιδίνης (hepcitin). Η ένδεια βιταμίνης B12, που παρατηρείται συχνά σε όγκους στο ανώτερο γαστρεντερικό μετά από γαστρεκτομή, καθώς και η έλλειψη φυλλικού οξέος επίσης προκαλούν μειωμένη απάντηση της ερυθροκυτταρικής σειράς στην EPO. Αναιμία οφειλόμενη σε μειωμένη παραγωγή ερυθροκυττάρων από το μυελό μπορεί να προκληθεί, ακόμη, από τη χημειοθεραπεία που καταστέλλει το μυελό αλλά και από διήθηση του μυελού από καρκινικά κύτταρα.

Ένας από τους κυριότερους παράγοντες που προκαλούν αναιμία με χαρακτηριστικά χρόνιας νόσου (ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική αναιμία) στον καρκίνο είναι η παραγωγή κυτταροκινών (TNF, IL1) στα πλαίσια της φλεγμονώδους απάντησης του οργανισμού στον καρκίνο. Ο TNF (tumour necrosis factor) και η ιντερλευκίνη Ι μειώνουν την παραγωγή EPO, σε συνθήκες στις οποίες κανονικά θα  υπήρχε αυξημένη παραγωγή (19). Ένας δεύτερος μηχανισμός επαγόμενος επίσης από την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών – συγκεκριμένα της IL-6 – προκαλεί αναιμία χρόνιας νόσου μέσω της μειωμένης απορρόφησης σιδήρου. Η IL-6 επάγει την παραγωγή εψιδίνης από το ήπαρ, η οποία προκαλεί διάσπαση της φερροπορτίνης, της πρωτεΐνης που μεταφέρει το σίδηρο από το έντερο ή από τις δεξαμενές αποθήκευσης σιδήρου. Ας σημειωθεί πως έχει αποδειχθεί σε μελέτες η σύνδεση της αναιμίας στους καρκινοπαθείς με  μειωμένη λειτουργικότητα και επιβίωση (20-22).

Χρήση της ερυθροποιητίνης στον καρκίνο

Τα μειωμένα επίπεδα EPO στον οργανισμό ως απάντηση στις κυτταροκίνες έδωσαν το έναυσμα για χρήση των rhEPOS στη θεραπεία της αναιμίας στους καρκινοπαθείς. Έχει αποδειχθεί μείωση κατά 50% στις μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών μετά τη χρήση των rhEPOS στους ασθενείς με αναιμία οφειλόμενη στη χημειοθεραπεία (Chemotherapy Induced Anemia-CIA) (23,24). Λιγότερα δεδομένα και μικρότερες μελέτες υπάρχουν για την επίδραση της χρήση των rhEPOS στο συνολικό αριθμό  μεταγγίσεων στην αναιμία οφειλόμενη στον καρκίνο (Anemia of Cancer-AOC) σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Το στατιστικά σημαντικά μειωμένο ποσοστό επιβίωσης μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν ΕPO και αυτών που λάμβαναν placebo θεραπεία (p=0.022) και τα αυξημένα θρομβοεμβολικά επεισόδια που προκύψαν από τη μελέτη των Smith R. et al το 2008 για τη χρήση της ΕPO στην ACO δεν επιτρέπουν τη χρήση της σε αυτήν (25).

Η δόση της EPO που χρειάζεται για επίτευξη μέγιστου αποτελέσματος στην CIA φάνηκε ότι είναι 3 φορές μεγαλύτερη από τη δόση που απαιτείται στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο και με αυτές τις δόσεις 30-40% των ασθενών με CIA δεν κατορθώνουν να φθάσουν τα επιθυμητά επίπεδα αιμοσφαιρίνης ακόμα και με περαιτέρω αύξηση των δόσεων της χορηγούμενης EPO. Όπως προαναφέρθηκε διάφοροι παράγοντες μειώνουν την απάντηση των πρόγονων ερυθροκυττάρων στην EPO. Ο κυριότερος παράγοντας φαίνεται να είναι τα μειωμένα αποθέματα σιδήρου οφειλόμενα στην παθοφυσιολογία του καρκίνου. Πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες απέδειξαν ότι η παρεντερική χρήση σιδήρου σε συνδυασμό με rhEPOs αυξάνει την ερυθροποίηση σε ασθενείς με CIA (26-30).

Ο ρόλος της ερυθροποιητίνης στην ανάπτυξη του καρκίνου

Τα αποτελέσματα της επίδραση της EPO στα καρκινικά κύτταρα παραμένουν αμφιλεγόμενα και αρκετές αντικρουόμενες θεωρίες έχουν δημοσιευθεί. Η πρώτη μελέτη στην οποία αναφέρθηκε ότι πιθανόν η EPO  επάγει την αύξηση των καρκινικών κυττάρων δημοσιεύθηκε το 2003 από τους Henke et al. και αφορούσε τη χρήση  της σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής – τραχήλου (31).Η μελέτη αφορούσε 351 ασθενείς(αιμοσφαιρίνη<12g/dl στις γυναίκες ή <13g/dl στους άνδρες) με καρκίνο στοματικής κοιλότητας, φάρυγγα, λάρυγγα. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν υποδορίως placebo (n=171) ή EPO-β(n=180). Tοπική υποτροπή ή θάνατος παρουσιάστηκε στους 208 ασθενείς του συνόλου (59%).Από αυτούς οι 116 είχαν λάβει EPO β. Με αυτά τα δεδομένα  αναδείχθηκε ότι υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην συνολική επιβίωση των ασθενών (OS) (p=0.02), στην τοπική υποτροπή και το χρονικό διάστημα ελεύθερο νόσου (PFS) (p=0.007) μεταξύ των δύο βραχιόνων. Τα χρόνια που ακολούθησαν διάφορες μελέτες ανέδειξαν αρνητικά αποτελέσματ όσον αφορά τους ασθενείς που λάμβαναν EPO συγκριτικά με τους μάρτυρες (Πίνακας 1).

Λεπτομερής ανασκόπηση των κλινικών μελετών για τη χρήση της EPO στον καρκίνο ανέδειξε ότι οι rhEPOs θα μπορούσαν να προκαλούν μείωση της συνολικής επιβίωσης, αύξηση μεγέθους του όγκου  καθώς και αύξηση των θρομβοεμβολικών επεισοδίων (32-34). Αναλυτικότερα στην ανασκόπηση των Bohlius J et al to 2008  τυχαιοποιημένων μελετών στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν rhEPOs συγκριτικά με μετάγγιση με συμπυκνωμένα ερυθρά, σε ασθενείς με νεοπλασματικά νοσήματα κατά τη διάρκεια ή μετά τη χημειοθεραπεία, παρατηρήθηκε ότι οι rhEPOs αυξάνουν τη θνητότητα (combined hazard ratio-cHR:1.17)  και μειώνουν τη συνολική επιβίωση (cHR:1.06) (32). Επίσης, στην ανασκόπηση των Bennett CL et al στην οποία συμπεριλήφθησαν μελέτες στις οποίες έγινε σύγκριση rhEPOs  έναντι placebo  θεραπείας σε ασθενείς με ACO διαπιστώθηκε αυξημένο ποσοστό θρομβοεμβολικών επεισοδίων στην ομάδα των ασθενών που λάμβαναν EPO (relative risk-RR:1.57) και αυξημένο κίνδυνο θνητότητας (HR:1.10)(33). Ομοίως στην ανασκόπηση της  Tonia T et al μελετών στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν rhEPOs σε ασθενείς με αναιμία (ACO ή CIA) και νεοπλασματικά νοσήματα διαπιστώθηκε ότι η χρήση EPO αυξάνει τη θνητότητα (HR:1.17), μειώνει τη συνολική επιβίωση (HR:1.05),αυξάνει τα θρομβοεμβολικά επεισόδια (RR:1.52), αυξάνει τον κίνδυνο αρτηριακής υπέρτασης (RR:1.30) και τη θρομβοπενία (RR:1.21) (34).

Το 2003 η μελέτη BEST,η οποία αφορούσε  ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού υπό χημειοθεραπεία και rhEPOs διακόπηκε πριν την ολοκλήρωση της λόγω του αυξημένου ποσοστού θνητότητας στον βραχίονα της μελέτης στον οποίο οι ασθενείς λάμβαναν EPO alpha 40000 U, εβδομαδιαίως (35). Όπως επισήμαναν οι συγγραφείς οι περισσότερες ασθενείς που λάμβαναν rhEPOs δεν είχαν αναιμία  αφού η τιμή αιμοσφαιρίνης εισαγωγής στη μελέτη ήταν <= 13g/dl.Στην τελικά ανάλυση το συνολικό ποσοστό επιβίωσης στους δώδεκα μήνες ήταν 70% για τους ασθενείς που λάμβαναν EPO alpha και 76% στον βραχίονα που λάμβαναν placebo θεραπεία(p=0.01).  Παρ’όλα ταύτα όπως θα αναφερθεί και στη συνέχεια στη συζήτηση οι μελέτες αυτές δεν ακολούθησαν τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση των rhEPOs και συγκεκριμένα στη μελέτη BEST o στόχος ήταν τιμές αιμοσφαιρίνης 12-14g/dl. Λόγω των προαναφερθέντων η ανάγκη για μια μελέτη η οποία θα τηρεί τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση των rhEPOs οδήγησε στον σχεδιασμό της μελέτης EPO-ANE-3010 η οποία ξεκίνησε το 2004 και περιλάμβανε 2100 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού και τιμής αιμοσφαιρίνης <11g/dl και οι οποίοι κατατάχτηκαν τυχαία σε δύο βραχίονες (36). Στον πρώτο οι ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία και υποστηρικτική θεραπεία και στον δεύτερο χημειοθεραπεία και  EPO alpha. Στα αποτελέσματα που ανακοινώθηκαν το 2014 η μελέτη δεν κατάφερε να εκπληρώσει τo καταληκτικό σημείο και παρατηρήθηκε αύξηση κατά 9% στην πρόοδο νόσου ή τους θανάτους στον βραχίονα της EPO alpha.

Επιπρόσθετα στη μελέτη των Liang και συνεργατών το 2010   δημοσιεύθηκε ότι η EPO ανταγωνίζεται τη δράση του trastuzumab (Herceptin) σε ομάδες καρκινικών κυττάρων μαστού (37). Περαιτέρω έρευνα όσον αφορά τις αλληλεπιδράσεις των χημειοθεραπευτικών ή των στοχευμένων αντισωμάτων με τις rhEPOs βρίσκονται υπό διερεύνηση. Η πιθανότητα η δυσμενής συνολική επιβίωση των ασθενών να οφείλεται σε χημειοαντοχή οφειλόμενη στην χρήση rhEPOs δεν μπορεί ακόμη να αποκλειστεί.

Τα τελευταία χρόνια έχουν προκύψει τρία βασικά ζητήματα όσον αφορά την ασφαλή χρήση των ερυθροποιητινών στον καρκίνο:

1. η μείωση του συνολικού χρόνου επιβίωσης των ασθενών,
2. η επαγωγή της αύξησης του μεγέθους των όγκων,
3. η αύξηση των θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

Μετα-αναλύσεις έχουν δείξει αυξημένο ποσοστό φλεβοθρομβώσεων και θρομβοεμβολών σε καρκινοπαθείς στους οποίους χορηγείται rhEPOs (38). Ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι ακόμα γνωστός  όμως δεν έχει αποδειχθεί να συνδέεται με την τιμή της αιμοσφαιρίνης ή με το ρυθμό αύξησης της αιμοσφαιρίνης. Ένας πιθανός μηχανισμός μπορεί να είναι η ενεργοποίηση του ενδοθηλίου ή των αιμοπεταλίων.  Οι θάνατοι οφειλόμενοι σε θρομβωτικά επεισόδια στις διάφορες μελέτες στις οποίες μελετάται η χρήση της EPO είναι σπάνιοι, παρατήρηση η οποία αποδεικνύει ότι η αρνητική επίπτωση στη συνολική επιβίωση των καρκινοπαθών με τη χρήση της EPOς δεν συνδέεται με τα θρομβωτικά επεισόδια. Η χαμηλή δόση βαρφαρίνης δεν φαίνεται να βοηθά στην πρόληψη των θρομβωτικών επεισοδίων σε αυτή την ομάδα ασθενών (39).Αν και ο ακριβής μηχανισμός επίδρασης της EPO στα καρκινικά κύτταρα δεν έχει ξεκαθαριστεί ακόμα έχουν προταθεί κάποιοι πιθανοί μηχανισμοί οι οποίοι παρατίθενται ακολούθως.

Επίδραση της ερυθροποιητίνης στην αύξηση των κυττάρων του όγκου

Σε προκλινικές μελέτες ανεδείχθησαν αυξημένα επίπεδα EpoR σε καρκινικά κύτταρα, απαραίτητη προϋπόθεση για την δράση της EPO σε αυτά (40). Αντιθέτως άλλες μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν αυξημένη έκφραση των EpoR (41,42). Γενική αποδοχή αποτελεί ότι αντίγραφα του EpoR υπάρχουν σε χαμηλά επίπεδα σε διάφορα καρκινικά κύτταρα. Στις περισσότερες μελέτες σε σειρές καρκινικών κυττάρων η EPO αδυνατεί να ενεργοποιήσει το ενδοκυττάριο μονοπάτι JAK2 ή STAT5 μέσω του υποδοχέα EpoR.

Ρύθμιση της αγγειογένεσης των όγκων

Η EPO ρυθμίζει την επέκταση των αιμοφόρων αγγείων μέσω 2 μηχανισμών: της εκ του μηδενός δημιουργίας αιμοφόρων αγγείων (vasculogenesis) και την επέκταση των ήδη υφιστάμενων (aggeiogenesis).

Η  επαγόμενη από την EPO αγγειογένεση στους όγκους επιτυγχάνεται μέσω της επέκτασης των ήδη υφιστάμενων αγγείων. Έχει αναφερθεί ότι η EPO σε μοντέλα όγκων,  στα οποία δεν εκφράζονται υποδοχείς EPO, επάγει την δημιουργία νέων αγγείων από τα ήδη υφιστάμενα στον όγκο χωρίς να επηρεάζει τον πολλαπλασιασμών των καρκινικών κυττάρων (43).  Στα ενδοθηλιακά κύτταρα η EPO ενεργοποιεί το μονοπάτι JACK2-STAT3 και έτσι αυξάνει την έκφραση του  VEGF παράγοντα, ο οποίος επίσης επάγει την αγγειογένεση του όγκου. Έχει ανακοινωθεί ότι σε όγκους που παράγουν EPO (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, νευροβλάστωμα, μελάνωμα, γλοίωμα, όγκοι νεφρού) αυτή δρα μέσω παρακρινικού μηχανισμού  στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων του όγκου επάγωντας την αγγειογένεση του όγκου. Επίσης ο TNF-a αυξάνει την έκφραση των EpoR στο κύτταρο με αποτέλεσμα αύξηση της απάντησης των καρκινικών κυττάρων στην ερυθροποητίνη και  κατά συνέπεια αύξηση της αγγειογένεσης.

Διέγερση της λεμφαγγειογένεσης του όγκου

Ο VEGF και η EPO είναι επίσης εν δυνάμη λεμφαγγειογενετικοί παράγοντες οι οποίοι προωθούν την λεμφαγγειακή διασπορά (44). Σε μία πρόσφατη μελέτη έχει αποδειχθεί ότι η ΕPO διεγείρει την λεμφαγγειογένεση  και τις λεμφαδενικές μεταστάσεις σε μοντέλα καρκινικών κυττάρων του μαστού και του μελανώματος (45).

PDGF–BB και ερυθροποιητίνη

Αρκετοί όγκοι παράγουν PDGF-BB, ένα αυξητικό παράγοντα ο οποίος ενεργοποιεί τους ινοβλάστες και τις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων στο μικροπεριβάλλον του όγκου με αποτέλεσμα την παραγωγή EPOς και επαγωγή της αύξησης του όγκου  και της διήθησης των καρκινικών κυττάρων μέσω των μηχανισμών που αναφέρθηκαν πιο πάνω (46).

Συζήτηση

Αν και έχουν περάσει 14 χρόνια από την έναρξη της χρήσης των ανθρώπινων rhEPOs στους καρκινοπαθείς με CIA και τα οφέλη από την μείωση των μεταγγίσεων με συμπυκνωμένα ερυθρά είναι ορατά, οι παρενέργειες των rhEPOs βρίσκονται ακόμα υπό διερεύνηση. Στις τελευταίες κατευθυντήριες γραμμές από το National Comprehensive Cancer Network (NCCN) αναφέρεται ότι ο ασθενής πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένος και να υπογράφει φόρμα συγκατάθεσης για τα οφέλη και τις παρενέργειες που μπορεί να προκύψουν από τη χρήση της EPO.

Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση των ερυθροποιητινών είναι η πιθανή μείωση της συνολικής επιβίωσης, ο κίνδυνος  θρομβώσεων, η υπέρταση, οι επιληπτικοί σπασμοί καθώς και η ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι της EPO με αποτέλεσμα την Pure red cell aplacia (PRCA).Mε βάση τις προαναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κατευθυντήριες οδηγίες τονίζεται ότι στους καρκινοπαθείς:

1. πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για αντιμετώπιση CIA και όχι της AOC. Ο ορισμός της αναιμίας οφειλόμενη στη μυελοκαταστολή από χημειοθεραπεία είναι η αναιμία που εμφανίζεται με την αρχή της χημειοθεραπείας και διαρκεί μέχρι και 6 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωσή της.

2.υπάρχει αυξημένο ρίσκο θρομβοεμβολικών συμβαμάτων με τη χρήση των rhEPOs το οποίο είναι ανεξάρτητο από την τιμή της αιμοσφαιρίνης. Πρέπει να αξιολογείται ο κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων (πρόσφατο χειρουργείο, χρήση στεροειδών, υπέρταση, ακινησία) πριν την έναρξη της ερυθροποητίνης.

3.η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελεγχθεί πριν την έναρξη της θεραπείας με EPO και κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να υπάρχει τακτική μέτρησή της.

4.τα επεισόδια της PRCA παρουσιάστηκαν με τη χρήση της  EPO alpha . Σε περίπτωση οξείας εμφάνισης αναιμίας και αντοχής στη χρήση της, πρέπει να σταλεί άμεσα αίμα για έλεγχο για αντισώματα έναντι της και εάν είναι θετικός ο έλεγχος να διακοπεί η χρήση της ΕPO και να μη χρησιμοποιηθεί ούτε και καμιά άλλη λόγω πιθανής διασταυρούμενης αντίδρασης.

Η επικρατούσα πρακτική σε  καρκινοπαθείς υπό χημειοθεραπεία είναι η διατήρηση της αιμοσφαιρίνης στα 10g/dl. Οι κατευθυντήριες γραμμές από το FDA προτείνουν βασική τιμή αιμοσφαιρίνης τα 10g/dl και εάν χρησιμοποιηθεί EPO, για  βελτίωση συμπτωμάτων οφειλόμενων σε αναιμία, ο στόχος είναι να μην ξεπερνά τα 12g/dl. Επίσης απαραίτητο είναι πριν τη έναρξη χρήσης της να ελεγχθούν οι τιμές σιδήρου, Vit B12 και φυλλικού οξεός ,η νεφρική λειτουργία και η πιθανή απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό, καταστάσεις οι οποίες δεν χρήζουν θεραπείας με rhEPOs.

Εν κατακλείδι,  υπάρχουν πολλές αντικρουόμενες απόψεις και συζήτηση στη διεθνή επιστημονική κοινότητα για την ασφάλεια της χρήσης των rhEPOs. Δίχως άλλο  περαιτέρω τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές μελέτες πρέπει να σχεδιασθούν και διεξαχθούν οι οποίες όμως θα ακολουθούν τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση των rhEPOs,  τόσο για την τιμή στόχο της αιμοσφαιρίνης (βασική τιμή 10g/dl) όσο και στο ότι η χρήση τους ενδείκνυται μόνο σε CIA.

Βιβλιογραφία

1. Bert P. Sur la richesse en hemoglobine du sang de animaux vivant sur les hauts. C R Acad Science. 1882;94:805-6.
2. Carnot P, DeFlandre C. Sur l’activite’ hematopoietique des differents organs au cours de la regeneratioin dy sang. C R Acad Science. 1906;143:432-4.
3. Erslev AJ. Humoral regulation of red cell production. Blood. 1953;8:349-57.
4. Krantz SB, Goldwasser E. Specific binding of erythropoietin in spleen cells infected with the anemia strain of Fried virus/. Proc Batl Acad Sci U S A 1984:7574-8.
5. Jones SS, D’Andrea AD, Haines LL, Wong GG. Human erythropoietin receptor:Cloning,expression and biologic characterization. Blood. 1990;76:31.
6. Witthuhn BA, Quelle FW, Silvennoinen O, Yi T, Tang B, Miura O, et al. JACK2 associates with the erythropoietin receptor and  is tyrosine phosphorylated and activated following EPO stimulation. Cell. 1993;74:227-36.
7. Miura O, Nakamura N, Quelle FW, Witthuhn BA, Ihle JN, Aoki N. Erythropoietin induces association of the JAK2 protein tyrosine kinase with the erythropoietin receptor in vitro. Blood. 1994;84:1501-7.
8. Fried W, Pizak LF, Jacobson LO, Goldwasser E. Studies on erythropoiesis III.Factors controlling erythropoietin production. Proc Soc Exp Biol Med. 1957;94:241-3.
9. Goldberg MA, Dunning SP, Bunn HF. Regulation of the erythropoietin gene:evidence that the oxygen sensor is a heme protein. Science. 1988;242:1412-5.
10. Scott D, Theologides A. Hepatoma,erythrocytosis and increased serum erythropoietin developing in long-standing hemochromatosis. Am J Gastroenterol. 1974;61:206-11.
11. Burk JR, Lertora JJ, Martinez Jr IR, Fisher JW. Renal cell carcinoma with erythrocytosis and elevated erythropoietic stimulatory activity. South Med J. 1977;70:955-8.
12. Winearls GC, Oliver DO, Pippard MJ, Reid C, Downing MR, Cotes PM. Effect of human erythropoietin derived from recombinant DNA on the anemia of patients maintained by chronic hemodialysis. Lancet. 1968;2:1175-8.
13. Mundle S, Lefebvre P, Vekeman F, Duh MS, Rastogi R, Moyo V. An assesment of erythroid response to epoetin alpha as a single agent versus in combination with granulocyte or granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in myelodysplastic syndromes using a meta-analysis approach. Cancer. 2009;15:706-15.
14. Rizzo JD, Sommerfield MR, Hagerty KL, Seidenfeld J, Bohlius J, Bennett CL, et al. Use of epoetin and darbeoepoietin in patients with cancer:2007 American Society of Hematoly /American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. Blood. 2008;111:25-41.
15. Casadevail N, Duroeux P, Dubois S, Hemery F, Lepage E, Quarré MC, et al. Health, econimic, and quality-of-life effects of erythropoeitin and granulocyte-colony-stimulating-factor for the treatment of myelodysplastic syndromes:a randomized,controlled trail. . Blood. 2004;104:321-7.
16. Mittleman M, Zeidman A, Fradin Z, Magazanik A, Lewinski UH. Recombinant human erythopoietin in the treatment of multiple myeloma-associated anemia.. Acta Haematol. 1997;98:204-10.
17. Means RT Jr. Erythropoietin in the treatment of anemia in chronic infectious,inflammatory and malignant diseases. Curr Opin Hematol. 1995;2:210-3.
18. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, Birgegård G, Bokemeyer C, Gascón P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS):a large,multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004;40:2293-306.
19. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S, Abeloff MD, Spivak JL. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer. N Engl J Med. 1990;322:1689-92.
20. Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer:a systemic review of the literature. Am J Med. 2004;5:11S-26S.
21. Caro JJ, Salas M, Ward A, Goss G. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer:a systemic quantitative review. Cancer. 2001;91:2214-21.
22. Ludwig H. rHuEPO and treatment outcomes:the preclinical experience. Oncologist. 2004;5:48-54.
23. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, Seidenfeld J, Piper M, Bennet C, et al. Erythropoietin for patients with malignant disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004;3.
24. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, Piper M, Schwarzer G, Sandercock J, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cohrane Database Syst Rev. 2006;3:CD003407.
25. Robert E. Smith Jr, Matti S. Aapro, Heinz Ludwig, Tamás Pintér, Martin Šmakal, Tudor E. Ciuleanu, et al. Darbepoetin Alfa for the Treatment of Anemia in Patients With Active Cancer Not Receiving Chemotherapy or Radiotherapy: Results of a Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study J Clin Oncol. 2008;26:1040-50.
26. Auerbach M, Ballard H, Trout JR, McIlwain M, Ackerman A, Bahrain H, et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. 2004;22:1301-7.
27. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M, Tchekmedyian S, Laufman LR. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemi patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist. 2007;12:231-42.
28. Hedenus M, Birgegard G, Nasman P, Ahlberg L, Karlsson T, Lauri B, et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin repsonse and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia. 2007;21:627-32.
29. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S, Gaede B, Pintér T, Suto TS, et al. Randomized,multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol. 2008;26:1611-8.
30. Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S, Del Gaizo F, Ferrari D, Bianchessi C, et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J Clin Oncol. 2008;26:1619-25.
31. Henke M, Laszig R, Rude C, Schäfer U, Haase KD, Schilcher B, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anemia undergoing radiotherapy:randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2003;362:1255-60.
32. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, Schwarzer G, Trelle S, Seidenfeld J, et al. Erythropoietin or Darbepoetin for patients with cancer–meta-analysis based on individual patient data. Cochrane Database Syst Rev. 2009;8(3).
33. Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, Samaras AT, Blau CA, Gleason KJ, et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA. 2008;299(8):914-24.
34. Thomy Tonia, Annette Mettler, Nadège Robert, Guido Schwarzer, Jerome Seidenfeld, Olaf Weingart, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2012; 12.
35. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, Pienkowski T, Tjulandin S, Manikhas G, et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005;23(25):5960-72.
36. Brian Leyland-Jones, Igor Bondarenko, Gia Nemsadze, Vitaliy Smirnov, Iryna Litvin, Irakli Kokhreidze, et al. A randomized, open-label, multicenter, phase 3 study of epoetin alfa (EPO) plus standard supportive care versus standard supportive care in anemic patients with metastatic breast cancer (MBC) receiving standard chemotherapy. SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM [Internet]. 2014.
37. Liang K, Esteva FJ, Albarracin C, Stemke-Hale K, Lu Y, Bianchini G, et al. Recombinant human erythropoietin antagonizes trastuzumab treatment of breast cancer cells via Jak2-mediated Src acitvation and PTEN inactivation. Cance Cell 18. 2010:423-35.
38. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, Piper M, Schwarzer G, Sandercock J, et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients:updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst. 2006;98:708-14.
39. Amy Lin, Janice Ryu, Danielle Harvey, Barbara Sieracki, Sidney Scudder, Ted Wun. Low-dose warfarin does not decrease the rate of thrombosis in patients with cervix and vulvo-vaginal cancer treated with chemotherapy, radiation, and erythropoeitin. Gynecologic Oncology. 2006;102(1):98-102.
40. Osterborg A, Aapro M, Cornes P, Haselbeck A, Hayward CR, Jelkmann W. Preclinical studies of erythropoietin receptor expression in tumour cells:impact on clinical use of erythropoietic proteins to correct cancer-related anaemia. Eur J Cancer. 2007;43:510-9.
41. Hadland B.K., Longmore G.D. Erythroid-stimulating agents in cancer therapy: potential dangers and biologic mechanisms. J Clin Oncol. 2009;27:4217-26.
42. Jelkmann W, et al. The erythropoietin receptor in normal and cancer tissues. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;67:39-61.
43. Okazaki T, Ebihara S, Asada M, Yamanda S, Niu K, Arai H. Erythropoietin promotes the growth of tumors lacking its receptor and decrease survival of tumor-bearing mice by enhancing angiogenesis. Neoplasia. 2008;10:932-9.
44. Bjorndahl M.A, Renhai Cao, Burton JB, Ebba Brakenhielm, Piotr Religa, Dagmar Galter, et al. Vascular Endothelial growth factors-A promoted peritumoral lymphangiogenesis and lymphatic metastasis. Cancer Res. 2005;65(9261-9268).
45. Lee A.S, Kim DH, Lee JE, Jung YJ, Kang KP, Lee S, et al. Erythropoietin induces lymph node lymphangiogenesis and lymph node tumour metastasis. Cancer  Res. 2011;71:4506-17.
46. Xue Y., Lim S, Yang Y, Wang Z, Jensen LD, Hedlund EM, et al. PDGF-BB modulated hematopoiesis and tumor angiogeneis by inducing erythropoietin production in stromal cells. Nat Med. 2012;18:100-10.
47. John A. Glaspy. Erythropoietin in cancer patients. Annu Rev Med. 2009;60:181-92.
48. Wright JR, Ung YC, Julian JA, Pritchard KI, Whelan TJ, Smith C, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol. 2007;25(9):1027-32.
49. Gillian Thomas, Shamshad Ali, Frank JP Hoebers, Kathleen M Darcy, William H Rodgers, Malti Patel, et al. Phase III Trial to Evaluate the Efficacy of Maintaining Hemoglobin Levels above 120 G/DL with Erythropoietin vs above 100 G/DL without Erythropoietin in Anemic Patients Receiving Concurrent Radiation and Cisplatin for Cervical Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecologic Oncology. 2008;108(2):317-25.
50. M. Untch, G. von Minckwitz, G. E. Konecny, U. Conrad, W. Fett, C. Kurzeder, et al. PREPARE trial: a randomized phase III trial comparing preoperative, dose-dense, dose-intensified chemotherapy with epirubicin, paclitaxel, and CMF versus a standard-dosed epirubicin–cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without darbepoetin alfa in primary breast cancer—outcome on prognosis. Annals of Oncology. 2011;22(9):1999-2006.

Εικόνα1: Η παθογένεια της αναιμίας στου καρκινοπαθείς  [τροποποιημένο από τον John A.Glapsy, (47)].

Πίνακας 1: Οι σημαντικότερες μελέτες στις οποίες οι θεραπείες με rhEPOs συνδέθηκαν με δυσμενή αποτελέσματα.

ΑΚΘ: ακτινοθεραπεία,

ΧΜΘ: χημειοθεραπεία,

RR: relative risk,

ΜΔ: δεν υπήρχε διαφορά,

OS: ετήσια επιβίωση,

HR: hazard ratio,

*: στατιστικά μη σημαντικό