Δευτέρα , 18 Δεκέμβριος 2017

EGFR TKIs Progression

Απρίλιος 27, 2017 2:05 Κατηγορία: Επιστημονικά Νέα A+ / A-

viber imageΟ καρκίνος του πνεύμονα αντιπροσωπεύει στις μέρες μας τη μεγαλύτερη παγκόσμια μάστιγα και παράλληλα ένα τεράστιο πρόβλημα δημόσιας υγείας σε οικουμενική κλίμακα. Παρά τις προόδους της Ιατρικής Επιστήμης σε θεωρητικό αλλά και τεχνολογικό επίπεδο, οι θάνατοι από καρκίνο του πνεύμονα εξακολουθούν να αποτελούν την πρώτη αιτία θανάτου από κακοήθεις νεοπλασίες παγκοσμίως. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι ο αριθμός των θανάτων ετησίως οφειλομένων στον καρκίνο του πνεύμονα ξεπερνά το άθροισμα του αριθμού των θανάτων που οφείλονται σε καρκίνο μαστού, παχέος εντέρου και προστάτου μαζί. Η ανάγκη επομένως για καινοτόμες θεραπευτικές παρεμβάσεις καθίσταται επιτακτική όσο ποτέ άλλοτε.

           Το 85% των περιπτώσεων καρκίνων του πνεύμονα εμφανίζονται με ιστολογικό τύπο που ονομάζεται μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (ΜΜΚΠ). Μέχρι πρόσφατα, η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών που εμφανίζουν προχωρημένο (μεταστατικό) καρκίνο του πνεύμονα αντιμετωπίζονταν με χημειοθεραπεία, με μέτρια θεραπευτικά αποτελέσματα (Συνολική διάμεση επιβίωση της τάξης του ενός έτους). Τα τελευταία χρόνια, πολύ σημαντικές αποκαλύψεις από το χώρο της Μοριακής Βιολογίας μας βοήθησαν να καταλάβουμε ότι ένα σχετικά μικρό αλλά κλινικά σημαντικό ποσοστό ασθενών με ΜΜΚΠ (της τάξεως του 10-15%) εμφανίζει στο DNA  του όγκου μεταλλάξεις οι οποίες ευνοούν την εξέλιξη και επέκταση του καρκίνου. Μάλιστα, σε ένα μεγάλο βαθμό οι μεταλλάξεις αυτές μπορεί να εμφανίζονται σε ασθενείς  που δεν έχουν καπνίσει ποτέ ή είναι ελαφρείς καπνιστές, εξηγώντας σε μεγάλο βαθμό και την εμφάνιση της κακοήθειας στους ασθενείς αυτούς. Το πιο συχνό γονίδιο που εμφανίζει τέτοιου τύπου μεταλλάξεις είναι το γονίδιο του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor -EGFR)  και οι συχνότερες μεταλλάξεις που ενεργοποιούν το γονίδιο αφορούν τα εξόνια 19, 20 και 21. Εδώ και μια δεκαετία, έχουν αναπτυχθεί με μεθόδους βιοτεχνολογίας ειδικά μοριακά φάρμακα, που ονομάζονται αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης του EGFR,  τα οποία αναστέλλουν τη λειτουργία του πρωτεϊνικού παραγώγου του μεταλλαγμένου γονιδίου. Τα φάρμακα αυτά έχουν τόσο μεγάλη δραστικότητα σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι φέρουν μεταλλάξεις του EGFR,  ώστε εδώ και τουλάχιστον μια πενταετία συστήνονται από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA)  και τον αντίστοιχο Ευρωπαϊκό Οργανισμό (ΕΜΑ) ως  θεραπεία πρώτης γραμμής στη συγκεκριμένη ομάδα έναντι της χημειοθεραπείας. Στη χώρα μας, τα φάρμακα αυτά είναι εμπορικά διαθέσιμα και χορηγούνται δωρεάν  σε όλους τους ασθενείς με ασφαλιστική ενημερότητα κατόπιν γνωμάτευσης από τον ειδικό ιατρό (ογκολόγο), η οποία θα πρέπει να συνοδεύεται και από βεβαίωση του εργαστηρίου που ανέλυσε το δείγμα του όγκου και η οποία πιστοποιεί την παρουσία της μετάλλαξης του EGFR. Eπισημαίνεται ότι η παρουσία της μετάλλαξης αυτής μπορεί να πιστοποιηθεί είτε σε υλικό βιοψίας του όγκου  (πχ από βρογχοσκόπηση ή από κατευθυνόμενη βιοψία με βελόνα) είτε σε δείγμα  αίματος που περιέχει κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα, η επονομαζόμενη και  “υγρή βιοψία”, η οποία διαθέτει το μεγάλο πλεονέκτημα της εύκολης και ανώδυνης λήψης του βιολογικού υλικού.

            Παρά τα τεράστια ωφέλη της EGFR-στοχευμένης θεραπείας , δυστυχώς τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν σε άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα (συνήθως 8-12 μήνες) μηχανισμούς αντίστασης στη θεραπεία με  EGFR  αναστολείς η οποία εκδηλώνεται κλινικά με υποτροπή της νόσου. Μέχρι πρόσφατα οι ασθενείς αυτοί δεν είχαν άλλη επιλογή από τη χημειοθεραπεία. Πρόσφατα όμως, και πάλι η μελέτη της μοριακής βιολογία των όγκων μας έδειξε ότι τουλάχιστον οι μισοί από αυτούς τους ασθενείς  εμφανίζουν μια δεύτερη μετάλλαξη , που ονομάζεται T790M  και βρίσκεται στο εξόνιο 20 του EGFR. H εμφάνιση αυτής της δεύτερης μετάλλαξης καθιστά τα καρκινικά κύτταρα “άτρωτα” στη δράση των EGFR αναστολέων “πρώτης γενιάς” με αποτέλεσμα να καθίσταται άσκοπη η περαιτέρω χορήγησή τους  σε αυτούς τους ασθενείς. Και εδώ, η βοήθεια της βιοτεχνολογίας υπήρξε πολύτιμη και πολύ πρόσφατα αναπτύχθηκαν EGFR  αναστολείς  “τρίτης γενιάς” όπως ονομάζονται, οι οποίοι στοχεύουν ειδικά τη μετάλλαξη T790M. O πρώτος παράγοντας αυτής της κατηγορίας  (οσιμερτινίμπη), έλαβε πρόσφατα καινοτόμο ένδειξη από τα FDA και EMA και αναμένεται να είναι σύντομα εμπορικά διαθέσιμος στη χώρα μας.

Αυτό που πρέπει να τονιστεί για τη σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών αυτών είναι η ανάγκη διενέργειας επαναληπτικής βιοψίας στη φάση της υποτροπής, ώστε να τεκμηριωθεί η παρουσία της μετάλλαξης Τ790Μ ή όχι. Έτσι, στους ασθενείς που εμφανίζουν τη μετάλλαξη, η επόμενη θεραπευτική προσέγγιση  θα πρέπει να είναι η χορήγηση EGFR  αναστολέα τρίτης γενεάς και οι ασθενείς αυτοί επιτυγχάνουν συνήθως  εκ νέου ανταπόκριση και μακρά επιβίωση, και μάλιστα χωρίς την εφαρμογή ΧΜΘ. Αντίθετα, οι ασθενείς που δεν εμφανίζουν τη μετάλλαξη T790M  πιθανόν  πιθανόν να έχουν άλλους μηχανισμούς αντίστασης και μέχρι αυτοί να αποσαφηνιστούν και να καθοριστούν οι αντίστοιχες θεραπευτικές στρατηγικές, η θεραπεία εκλογής παραμένει η χημειοθεραπεία. Σε κάθε περίπτωση πάντως, η ανάγκη για διαδοχικές βιοψίες γίνεται επιτακτική και εδώ ο ρόλος της υγρής βιοψίας, μέσω αιμοληψίας, καθίσταται ιδιαίτερα σημαντικός. Αυτό που συνήθως κάνουμε στην κλινική πράξη είναι ότι επιχειρούμε να ανιχνεύσουμε την παρουσία της μετάλλαξης αρχικά στο αίμα. Εάν βρεθεί η μετάλλαξη, το αποτέλεσμα είναι σαφώς θετικό και προχωρούμε στη χορήγηση του EGFR  αναστολέα τρίτης γενεάς χωρίς να απαιτείται περαιτέρω έλεγχος. Εάν, αντίθετα, δεν ανιχνευθεί η μετάλλαξη στο αίμα, τότε υπάρχει πάντα η περίπτωση, λόγω λόγω της σχετικά χαμηλής ευαισθησίας της υγρής βιοψίας, να έχουμε ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα και στην περίπτωση αυτή κρίνεται απαραίτητη η διενέργεια κανονικής βιοψίας του όγκου, ώστε να μη χαθεί η θεραπευτική ευκαιρία για τον/την ασθενή. Αυτό που τελικά είναι καθοριστικής σημασίας, είναι η ολοκληρωμένη και εμπεριστατωμένη θεραπευτική  αντιμετώπιση ακολουθώντας ορθολογικά βήματα με βάση τον αλγόριθμο που παρουσιάστηκε, ώστε να μεγιστοποιηθεί το προσδοκώμενο θεραπευτικό όφελος και η διάρκεια της ύφεσης της νόσου, πάντα προς όφελος του ασθενή.

Ομιλητής

Από τον Ι. Μούντζιο Ογκολόγο Παθολόγο

 

 

Σχολιάστε


scroll to top