ASCO 2015- Best Colorectal Cancer Abstracts

Στο φετινό ASCO στον καρκίνο του παχέος εντέρου δεν υπήρξε κάποια πολυαναμενόμενη μελέτη όπως πέρυσι η CALGB/SWOG 80405 ή κάποια με άμεσο αντίκτυπο στην κλινική πράξη. Όμως υπήρξαν πολλές ενδιαφέρουσες μικρές μελέτες καθώς και η πρώτη προοπτική μελέτη που χρησιμοποιεί τη γενετική με τρόπο ώστε να καθοδηγήσει την ανοσοθεραπεία.

1. Σύμφωνα λοιπόν με τα δεδομένα της μελέτης φάσης ΙΙ που παρουσιάστηκε στο ASCO 2015 (abstract LBA 100), καρκίνοι του παχέος εντέρου με αδυναμία επιδιόρθωσης βλαβών του DNA σε ένα από τα τέσσερα γνωστά γονίδια (MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2) [Mismatch Repair (MMR)-deficient tumors] βρέθηκε να έχουν υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης στο anti-PD1 αντίσωμα pembrolizumab που ανήκει στην κατηγορία των “checkpoint inhibitors”. Από το σύνολo των ασθενών της μελέτης με καρκίνο παχέος εντέρου, οι ασθενείς με αδυναμία επιδιόρθωσης βλαβών του DNA (MMR-deficient) είχαν 62% ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης εν αντιθέσει με 0% των ασθενών με ικανότητα επιδιόρθωσης βλαβών του DNA (MMR-proficient). Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η γονιδιωματική μπορεί να ασκεί μεγαλύτερη επιρροή από ότι η ιστολογική σε όγκους με αδυναμία επιδιόρθωσης βλαβών του DNA που λαμβάνουν θεραπεία με anti-PD1 αντισώματα. Αναλυτικότερα, η μελέτη συμπεριέλαβε 3 ομάδες ασθενών που έλαβαν pembrolizumab στη δόση των 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες. Η πρώτη ομάδα συμπεριέλαβε 25 ασθενείς με MMR-deficient όγκους παχέος εντέρου, η δεύτερη ομάδα 25 ασθενείς με  MMR-proficient όγκους παχέος εντέρου και η τρίτη ομάδα 21 ασθενείς με   MMR-deficient όγκους άλλων οργάνων. Εξετάζοντας τα αποτελέσματα από τους πρώτους 48 ασθενείς , άτομα με MMR-proficient όγκους παχέος εντέρου είχαν φτωχή ανταπόκριση στο anti-PD1 αντίσωμα. Αυτοί οι ασθενείς είχαν ένα ποσοστό ανταπόκρισης 0% και 16% ποσοστό ελέγχου της νόσου. Αντίθετα, ασθενείς με MMR-deficient όγκους παχέος εντέρου ή άλλων οργάνων, συμπεριλαμβανομένων του ενδομητρίου, του στομάχου, του λεπτού εντέρου και του χοληφόρου δέντρου είχαν εξαιρετικές ανταποκρίσεις. Οι ασθενείς με MMR-deficient όγκους παχέος εντέρου είχαν 62% ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και 92% ποσοστό ελέγχου της νόσου, ενώ ασθενείς  με MMR-deficient όγκους άλλων οργάνων 60% και 70% αντίστοιχα. Οι ανταποκρίσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με MMR-deficient όγκους παχέος εντέρου ήταν μακροχρόνιες και εξελισσόμενες. Οι ερευνητές συνέκριναν επίσης την ολική επιβίωση και τα αποτελέσματα εμφανίζονται πολύ ελπιδοφόρα για ασθενείς  με MMR-deficient όγκους παχέος εντέρου ενώ η διάμεση  συνολική επιβίωση δεν έχει ακόμη επιτευχθεί. Σε μια υποομάδα ασθενών με διαθέσιμο καρκινικό ιστό, οι ερευνητές διεξήγαγαν whole exome sequencing και βρήκαν περίπου 1,700 μεταλλάξεις στην ομάδα ασθενών με MMR-proficient όγκους παχέος εντέρου εν αντιθέσει με μόλις περίπου 70 μεταλλάξεις στους ασθενείς με MMR-proficient όγκους παχέος εντέρου. Αυτή είναι η πρώτη προοπτική μελέτη που χρησιμοποιεί τη γενετική με τρόπο ώστε να καθοδηγήσει την ανοσοθεραπεία. Η αδυναμία επιδιόρθωσης βλαβών του DNA εμφανίζεται σε 4%-5% πολλών τύπων όγκων και έχουν βρεθεί έως τώρα ανταποκρίσεις στην anti-PD1 ανοσοθεραπεία σε καρκίνους παχέος εντέρου, ενδομητρίου, στομάχου, λεπτού εντέρου και χοληδόχου πόρου έτσι ώστε να έχει ευρεία εφαρμογή ενώ είναι εύκολο να προσδιοριστεί με ένα εμπορικά διαθέσιμο test.
2. 

   Από το Νίκο Χαραλαμπάκη, Παθολόγο Ογκολόγο, ΠΓΝΑ Αττικόν

   Σε μια άλλη μελέτη, η χορήγηση νεο-επικουρικής θεραπείας με mFOLFOX6 και ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία οδήγησε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο ορθού σε υψηλότερα ποσοστά πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) συγκριτικά με τη χορήγηση προεγχειρητικά 5-FU με ακτινοθεραπεία ή μόνο mFOLFOX6, σύμφωνα με τα πρώιμα αποτελέσματα της μελέτης FOWARC (abstract 3500). Επιπλέον, η χορήγηση νεο-επικουρικής θεραπείας μόνο με FOLFOX6 είχε παρόμοια ποσοστά υποσταδιοποίησης της νόσου με λιγότερη τοξικότητα και μετεγχειρητικές επιπλοκές συγκρινόμενα με το συνδυασμό 5-FU/ακτινοθεραπείας. Η μελέτη  FOWARC συμπεριέλαβε 495 ασθενείς με καρκίνο ορθού κλινικού σταδίου ΙΙ-ΙΙΙ έως 12 cm από τον πρωκτικό δακτύλιο (anal verge) οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε 3 σκέλη: 5-FU+RT, mFOLFOX6+RT ή 4-6 κύκλοι mFOLFOX6 χωρίς RT. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η 3-ετής ελεύθερη νόσου επιβίωση. Τα ποσοστά R0 εκτομής ήταν παρόμοια μεταξύ των 3 σκελών της μελέτης (90.2%, 89.5% και 91.2% αντίστοιχα). Τα ποσοστά πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) ήταν υψηλότερα στο σκέλος  mFOLFOX6+RT (28%) σε σύγκριση με  5-FU+RT (14.3%) ή mFOLFOX6 μόνο (6.1%; Ρ=0.001). Επιτεύχθηκε υποσταδιοποίηση στο 57.4% των ασθενών που έλαβαν  mFOLFOX6+RT, στο 35.8% αυτών που έλαβαν μόνο mFOLFOX6 και στο 37.6% των ασθενών που έλαβαν 5-FU+RT. Όμως οι ασθενείς που έλαβαν ακτινοβολία είχαν  στατιστικά υψηλότερα ποσοστά χειρουργικών επιπλοκών ενώ το ποσοστό pCR ήταν υψηλότερο σε ασθενείς με χαμηλούς όγκους ορθού με εντόπιση στα 5cm από τον πρωκτικό δακτύλιο και έλαβαν mFOLFOX6+RT (29.2%) συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν 5-FU+RT (15.6%) ή μόνο mFOLFOX6 (6.6.%). Αυτά τα αρχικά δεδομένα αναδεικνύουν τη δυνατότητα χορήγησης mFOLFOX6 αντί για 5-FU ταυτόχρονα με την ακτινοθεραπεία καθώς αυξάνεται έτσι η πιθανότητα επίτευξης πλήρων παθολογοανατομικών ανταποκρίσεων προεγχειρητικά σε αυτή την κατηγορία ασθενών.

3. Η επόμενη μελέτη αφορά το ΤAS-102, έναν συνδυασμό του θυμιδινικού νουκλεοσιδικού αναλόγου τριφλουριδίνη και του αναστολέα της φωσφορυλάσης της θυμιδίνης, υδροχλωρική τιπιρακίλη.  Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του TAS-102 σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου ανθεκτικού στις συνήθεις θεραπείες εκτιμήθηκαν στη μελέτη RECOURSE.  Στη μελέτη αυτή συμπεριλήφθηκαν 860 ασθενείς που είχαν λάβει ≥2 προηγούμενες γραμμές ΧΜΘ. Τα πρώιμα αποτελέσματα της μελέτης  RECOURSE ανέδειξαν σημαντική βελτίωση στην ολική επιβίωση (7.1 έναντι 5.3 μήνες); [HR=0.68 (95% CI: 0.58-0.81) P<0.001] και στο ελεύθερο προόδου νόσου διάστημα έναντι του placebo [HR=0.48 (95% CI: 0.40-0.55) P<0.001] με ετήσια επιβίωση 27% στο σκέλος του TAS-102 έναντι 18% σε αυτό του placebo. Η περαιτέρω εκτίμηση των αποτελεσμάτων της μελέτης ανέδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια συγκριτικά με  placebo σε κάθε γεωγραφική υποομάδα (US, EU και Ιαπωνία). Δεν υπήρξαν επίσης διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (Α.Ε), ≥βαθμού 3 Α.Ε, σοβαρών Α.Ε ή νοσηλειών ανάμεσα στις γεωγραφικές υποομάδες [JCO 33, 2015 (suppl; abstr 3564)]. Με τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, το FDA στις 22 Σεπτεμβρίου 2015 ενέκρινε τη χορήγηση τριφλουριδίνης/ τιπιρακίλης για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου που έχουν λάβει προηγούμενες θεραπείες με σχήματα που περιείχαν φθοριοπυριμιδίνες, οξαλιπλατίνα, ιρινοτεκάνη, αναστολείς VEGF και μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του EGFR (αν μη-μεταλλαγμένο RAS status).
4. Σε μια άλλη μελέτη, ο τριπλος συνδυασμός θεραπείας με τον BRAF αναστολέα  dabrafenib, τον ΜΕΚ αναστολέα trametinib και τον αναστολέα EGFR panitumumab έδωσε ποσοστό ανταπόκρισης 26% σε BRAF μεταλλαγμένους καρκίνους παχέος εντέρου σε μια μελέτη φάσης Ι/ΙΙ. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η στόχευση του EGFR μπορεί να υπερκεράσει την αντίσταση στους αναστολείς BRAF και ΜΕΚ σε αυτούς τους όγκους. Η μέση διάρκεια ελεύθερης νόσου επιβίωσης ήταν 4.1 μήνες με την τριπλέτα αλλά ήταν υψηλότερη σε μια μικρότερη ομάδα, λιγότερο προθεραπευμένων ασθενών που έλαβαν χαμηλότερη δόση panitumumab. Αξιοσημείωτο είναι ότι η προσθήκη του dabrafenib μπορεί να βελτιώσει τη δερματολογική τοξικότητα του συνδυασμού panitumumab και trametinib.
5. Τα αποτελέσματα 10ετούς επιβίωσης της μελέτης φάσης ΙΙ του EORTC- NCRI- CCSG- ALM Intergroup 40004 (CLOCC) (abstract 3501) παρουσιάστηκαν στο φετινό ASCO. Σύμφωνα με αυτή, η αντιμετώπιση ασθενών με ανεγχείρητο καρκίνο παχέος εντέρου και ηπατικές μεταστάσεις με τοπικά στοχευμένη θεραπεία και συγκεκριμένα με RF ablation και συστηματική χημειοθεραπεία (ΧΜΘ) οδήγησε σε αύξηση της ολικής επιβίωσης σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο ΧΜΘ. Παρά τους περιορισμούς της μελέτης λόγω του μειωμένου αριθμού ασθενών, τα αποτελέσματα ενθαρρύνουν τη χρήση τεχνικών καυτηρίασης σε αυτή την κατηγορία ασθενών με ανεγχείρητες ηπατικές μεταστάσεις. Η μελέτη συμπεριέλαβε 119 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μόνο ΧΜΘ  (n=59) ή RF ablation μαζί με ΧΜΘ (n=60). Το σχήμα ΧΜΘ που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη ήταν FOLFOX για 6 μήνες με την προσθήκη bevacizumab στην πορεία. Οι ασθενείς θα προχωρούσαν σε χειρουργική επέμβαση όταν η ΧΜΘ μετέτρεπε τη νόσο από ανεγχείρητη σε χειρουργήσιμη. Ο πρωτεύον στόχος της μελέτης ήταν ολική επιβίωση 30 μηνών μεγαλύτερη από 38% για το σκέλος του συνδυασμού των θεραπειών. Μετά πάροδο 4.4 ετών, η ολική επιβίωση στους 30 μήνες για το σκέλος του συνδυασμού των θεραπειών ήταν 61.7% σε σύγκριση με 57.6% στο σκέλος της συστηματικής ΧΜΘ. Τα επικαιροποιημένα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν στο ASCO 2015 ήταν μετά από πάροδο 9.7 ετών με το μέσο PFS να είναι 16.82 μήνες για το συνδυαστικό σκέλος και 9.92 μήνες για το σκέλος που έλαβε μόνο ΧΜΘ [HR=0.57 (95% CI: 0.38-0.85) P=0.005]. Η μέση ολική επιβίωση ήταν 45.6 μήνες για το σκέλος συνδυασμού συγκριτικά με 40.54 μήνες για το σκέλος μόνο ΧΜΘ [HR=0.58 (95% CI: 0.38-0.88) P=0.010). Συμπερασματικά, 35% των ασθενών ήταν ζωντανοί στο σκέλος που έλαβε RF έναντι 10% στο σκέλος που έλαβε μόνο ΧΜΘ τονίζοντας την ανάγκη επανεκτίμησης των ασθενών που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από πιθανό χειρουργείο με ή χωρίς θερμοκαυτηρίαση κατά τη διάρκεια χορήγησης συστηματικής ΧΜΘ.
6.  Άξιας αναφοράς είναι 2 αναδρομικές μελέτες με θεραπευτικές επιλογές χαμηλού κόστους και τεχνολογίας που έδειξαν πλεονέκτημα επιβίωσης στη δευτερογενή πρόληψη μεταστατικού καρκίνου παχέος εντέρου. H χρήση ασπιρίνης μετά από διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου συσχετίστηκε ανεξάρτητα με βελτιωμένα ποσοστά ολικής και ειδικής για τον καρκίνο επιβίωσης σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας μελέτης-παρατήρησης ομάδας πληθυσμού (abstract 3504) που διεξήχθη στη Νορβηγία. Οι μέχρι τώρα μελέτες δείχνουν ότι η ασπιρίνη για την πρωτογενή πρόληψη του καρκίνου παχέος εντέρου μειώνει τη συχνότητα και τη θνητότητα όταν χρησιμοποιείται πριν τη διάγνωση. Όμως η χρήση της είναι υπό συζήτηση λόγω του αυξημένου ρίσκου εγκεφαλικής και γαστρεντερικής αιμορραγίας. Σε αυτή τη μελέτη που προήλθε από τη Νορβηγική βάση δεδομένων συνταγογράφησης από το 2004-2011 και συμπεριέλαβε 25,644 ασθενείς με διαγνωσμένο καρκίνο παχέος εντέρου, οι 6,109 ξεκίνησαν τη λήψη ασπιρίνης μετά τη διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου και έλαβαν ασπιρίνη για περισσότερο από 6 μήνες από την αρχική διάγνωση ενώ οι 19,535 ήταν μη χρήστες. Το μέσο διάστημα παρακολούθησης ήταν 2.2 χρόνια κατά το οποίο 34.2% των ασθενών που είχαν λάβει ασπιρίνη κατέληξαν (19.2% των θανάτων ήταν από τη νόσο τους). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση που έγινε προσαρμοσμένη για συγχυτικούς παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο και το στάδιο της νόσου διαπιστώθηκε ότι η ασπιρίνη μείωσε το ποσοστό ειδικής για τον καρκίνο θνησιμότητας κατά 25% [HR=0.75 (95% CI: 0.70-0.817) P < 0.001] και βελτίωσε την ολική επιβίωση κατά 14%  [HR=0.86 (95% CI 0.81-0.915)  P< 0.001]. Η συγκεκριμένη μελέτη είχε και περιορισμούς συμπεριλαμβανομένου του γεγονότος ότι δεν ήταν τυχαιοποιημένη και δεν υπήρχαν δεδομένα σχετικά με την ποσότητα της καθημερινής χορήγησης ασπιρίνης που λάμβανε ο κάθε ασθενής.
7. Σε μια άλλη αναδρομική μελέτη, αυξημένες συγκεντρώσεις της 25-υδροξυβιταμίνης D σχετίστηκαν με σημαντικά βελτιωμένα ποσοστά ολικής επιβίωσης σε μια ομάδα ασθενών με μεταστατικό καρκίνο παχέος εντερου που συμμετείχαν στη μελέτη φάσης III CALGB/SWOG 80405 (abstract 3503). Στο ASCO 2015 παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης που ανέδειξε βελτιωμένη κατά 7 μήνες μέση ολική επιβίωση (32.6 έναντι 24.5 μήνες) και κατά 2 μήνες στην ελέυθερη προόδου νόσου επιβίωση (12.2 έναντι 10.1 μήνες) στους ασθενείς με την υψηλότερη αναλογία συγκέντρωσης βιταμίνης D. Αυτή η συσχέτιση παρέμεινε σε όλες τις υποομάδες των 1,043 ασθενών της μελέτης και μετά από προσαρμογή για διάφορους προγνωστικούς παράγοντες. Οι μετρήσεις στο πλάσμα των επιπέδων της βιταμίνης D γίνονταν πριν την έναρξη χημειοθεραπείας με bevacizumab, cetuximab ή του συνδυασμού με ραδιοανοσοπροσδιορισμό σε συνδυασμό με πληροφορίες από ερωτηματολόγιο για τις διαιτητικές συνήθειες και τον τρόπο ζωής των ασθενών. Μια ανησυχία που υπάρχει σχετικά με την ερμηνεία αυτής της μελέτης είναι ότι τα υψηλότερα επίπεδα βιταμίνης D μπορεί να είναι δείκτης υγιούς τρόπου ζωής ή καλύτερης πρόγνωσης νόσου. Όμως στη μελέτη CALGB 80405 υπήρχε πρόσβαση σε κλινικά δεδομένα των ασθενών και των όγκων τους καθώς και πληροφορίες σχετικά με τις διαιτητικές συνήθειες και τον τρόπο ζωής των ασθενών, που επέτρεψε την εκτέλεση πολυπαραγοντικής ανάλυσης συμπεριλαμβάνοντας όλους τους υπόλοιπους παράγοντες που θα μπορούσαν να προκαλέσουν σύγχυση στα αποτελέσματα. Αυτή ανέδειξε  35% βελτίωση στην ολική επιβίωση [HR=0.65 (95% CI: 0.51-0.83) P=0.001] και 21% βελτίωση στην ελεύθερη νόσου επιβίωση [HR=0.79 (95% CI: 0.63-0.99) P=0.01] στους ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα βιταμίνης D συγκριτικά με αυτούς με χαμηλότερα επίπεδα. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ προς εκτίμηση της δράσης της βιταμίνης D σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βρίσκεται σε εξέλιξη.
8. Ιδιαίτερη μνεία για το τέλος σε μια μελέτη φάσης Ι/ΙΙ που έγινε στο Fox Chase Cancer Center και παρουσιάστηκε σαν προφορική ανακοίνωση στο ASCO 2015. Ο μηχανισμός δράσης αφορά τη σύζευξη αντισώματος- φαρμάκου (antibody-drug conjugates; ADC) και είναι πολλά υποσχόμενος καθώς στοχεύει τα καρκινικά κύτταρα αποφεύγοντας τους υγιείς ιστούς. Το IMMU-130 εν προκειμένω, που είναι ένα ADC του εξανθρωποποιημένου αντισώματος anti-CEACA 5 (labetuzumab), βρέθηκε να είναι αποτελεσματικό στον έλεγχο του χημειοάντοχου προθεραπευμένου με ιρινοτεκάνη μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης ήταν να βρεθεί η μέγιστη ανεκτή δόση του φαρμάκου. Η θεραπεία με το   IMMU-130 ήταν σχετικά καλά ανεκτή με την ουδετεροπενία να αποτελεί την κύρια δοσοπεριοριστική τοξικότητα του φαρμάκου στο 10% των ασθενών ενώ παρατηρήθηκε σταθεροποίηση της νόσου με συρρίκνωση του όγκου σε αυτή την βαριά προθεραπευμένη ομάδα ασθενών μετά από επαναλαμβανόμενους κύκλους χημειοθεραπείας. Αυτό οδήγησε στον περαιτέρω σχεδιασμό κλινικών μελετών του φαρμάκου IMMU-130  σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες.