Σάββατο , 17 Νοεμβρίου 2018

ASCO Annual Meeting 2018

Σεπτέμβριος 12, 2018 12:40 Κατηγορία: Αφιέρωμα, Παρουσίαση Συνεδρίων A+ / A-

Φέτος είχα την χαρά να παρακολουθήσω το σημαντικό Ογκολογικό Συνέδριο ASCO 2018, που πραγματοποιήθηκε στις 1-5 Ιουνίου στο Chicago, Illinois. Παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα πλήθους μελετών, με νέα φάρμακα αλλά νέους θεραπευτικούς συνδυασμούς, με σκοπό τη βελτίωση της ζωής των ογκολογικών ασθενών. Από τις μελέτες που παρουσιάστηκαν, οι παρακάτω θα επηρεάσουν σύντομα την καθημερινή κλινική πρακτική.

ASCO_Κλινικές μελέτες

Στις 3 Ιουνίου 2018 παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα της TAILORx από τον Καθηγητή Ιατρικής και Γυναικολογίας στο Albert-Einstein College of Medicine J.Sparano (J Clin Oncol 36,2018, suppl;abstractLBA1). Πρόκειται για μία πολυκεντρική παγκόσμια, φάσης ΙΙΙ μελέτη, που πραγματοποιήθηκε από τον Απρίλιο 2006 έως τον Οκτώβριο 2010. Τα τελευταία 30 έτη η χημειοθεραπεία συστήνεται ως επικουρική θεραπεία για την πλειοψηφία των γυναικών με εντοπισμένο καρκίνο μαστού, ανεξάρτητα από τη διήθηση ή μη των τοπικο-περιοχικών λεμφαδένων, την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση και τη θετικότητα ή μη των ορμονικών υποδοχέων. Ωστόσο σε ασθενείς με μη διηθημένους λεμφαδένες, με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς (ER ή και PR), και αρνητική έκφραση του HER-2, το όφελος της επικουρικής χημειοθεραπείας φαίνεται να είναι μικρό, προσφέροντας αύξηση στη 10ετή επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου κατά 4%(88% έναντι 92%, p=0.02)σε μελέτες με επικουρική χορήγηση CMF ή MF σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη’ επομένως ενέχεται η πιθανότητα υπερ-θεραπείας γυναικών με αυτά τα χαρακτηριστικά διηθητικού καρκίνου μαστού. Η αξία της χρήσης του Oncotype Dx, ενός τεστ που χρησιμοποιεί 21 γονίδια στον καρκινικό ιστό για να προβλέψει την πιθανότητα υποτροπής αλλά και ως προβλεπτικό εργαλείο, έχει πιστοποιηθεί με  δύο προοπτικές μελέτες επικύρωσης (Paik et al, New England Journal of Medicine 2004;2817-16. Paik et al, JCO 2006;24:3726-34. Sparano et al, JCO 2008;26:721-728). Ωστόσο το όφελος της επικουρικής χημειοθεραπείας για τις γυναίκες με ενδιάμεσου κινδύνου score ήταν μέχρι τώρα αβέβαιο. Ως ενδιαμέσου κινδύνου score για τη μελέτη θεωρήθηκαν οι τιμές 11-25, αντί για 18-30 που είχε οριστεί στις προγενέστερες μελέτες του Oncotype Dx (B20 Study), με στόχο τη διατήρηση της προβλεπτικής ικανότητας στην ομάδα υψηλού κινδύνου και τη μείωση της πιθανότητας υπο-θεραπείας στις υπόλοιπες ασθενείς. Πιο συγκεκριμένα λοιπόν, στη μελέτη TAILORx συμπεριλήφθηκαν γυναίκες με διηθητικό καρκίνο μαστού, 18-75 ετών, με αρνητικούς για διήθηση λεμφαδένες, θετικούς οιστρογονικούς ή/ και προγεστερονικούς υποδοχείς, αρνητική έκφραση του HER2, μέγεθος όγκου 1.1-5 εκ. ή 0,6-1 εκ. για τους όγκους μέτριας και χαμηλής διαφοροποίησης, και κυρίως ασθενείς που δέχονταν να λάβουν τη θεραπεία που θα τους προταθεί με βάση την τυχαιοποίηση. Σκοπός της ήταν η αξιολόγηση του οφέλους της επικουρικής χημειοθεραπείας σε αυτή τη συγκεκριμένη ομάδα των ασθενών.  Συμμετείχαν 10273 ασθενείς, από τις οποίες βρέθηκε ότι 6711 είχαν score υποτροπής 11-25 και αυτές τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε μόνο ορμονική επικουρική θεραπεία (3399- πειραματικό σκέλος ARM B) είτε επικουρική θεραπεία με ορμονική θεραπεία και χημειοθεραπεία (TC: 56%, χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη: 36%). Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 55 έτη, 33% ήταν 50 ετών ή νεώτερες, 63% είχαν όγκους μ.δ. 1-2 εκ., 57% είχαν καρκίνο μέσης διαφοροποίησης, ενώ με βάση τα MINDACT κλινικά κριτήρια κινδύνου οι περισσότερες (74% ) είχαν χαμηλού κινδύνου καρκίνους. Αξίζει να σημειωθεί ότι μόνο 15% των προεμμηνοπαυσιακών γυναικών έλαβαν ωοθηκική καταστολή ενώ 90% των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών έλαβαν αναστολέα αρωματάσης. Η μελέτη πέτυχε να αποδείξει το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο, αποδεικνύοντας ότι το διάστημα ελεύθερο διηθητικής νόσου (Invasive Disease free Survival) σε γυναίκες με score υποτροπής 11-25 δεν ήταν κατώτερο στις ασθενείς που πήραν μόνο ορμονική θεραπεία (HR:1.08, p=0.26, CI:95%), μετά από κατά μέσο όρο 7,5 έτη παρακολούθησης. Αλλά και σε ό,τι αφορά το δευτερεύον καταληκτικό σημείο, το διάστημα ελεύθερο απομακρυσμένης υποτροπής (Distant Relapse Free survival), η ορμονική θεραπεία μόνη της φάνηκε να μην είναι κατώτερη της ορμονοθεραπείας σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία, αφού δεν ξεπεράσθηκε το HR: 1.6 (HR: 1,1, p=0.48). Για τα άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης στον πληθυσμό που μελετήθηκε, το HR για το μεσοδιάστημα υποτροπής ήταν (p=0.33), και για την ολική επιβίωση 0.97 (p=0.78). Τα κλινικά αποτελέσματα σε όλα τα σκέλη της μελέτης έδειξαν: α) υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε ό,τι αφορά στο διάστημα ελεύθερο νόσου (Disease Free survival) που οφειλόταν κυρίως στη μεγαλύτερη συχνότητα συμβάντων στην ομάδα των ασθενών με υψηλό score υποτροπής-β) η συχνότητα απομακρυσμένης υποτροπής εντός των πρώτων 9 ετών παρακολούθησης ήταν 3% στην ομάδα των ασθενών που είχαν χαμηλό score υποτροπής και έλαβαν μόνο ορμονική θεραπεία (RS:0-10%), 5% στην ομάδα των ασθενών με ενδιάμεσο score υποτροπής (RS: 11-25) και 13% στις γυναίκες που είχαν υψηλό score υποτροπής (RS:25-100), ανεξάρτητα από το αν έλαβαν ή όχι χημειοθεραπεία μαζί με την ορμονική θεραπεία. Αξίζει κανείς ωστόσο να τονίσει ότι οι περισσότερες ασθενείς είχαν όγκους κάτω των 2 εκ. Καθώς και κλινικά χαρακτηριστικά χαμηλού κινδύνου, όπως αναφέρθηκε ανωτέρω, και σε μη σχεδιασμένη ανάλυση φάνηκε ότι οι ασθενείς που ήταν νεώτερες των 50 ετών φαίνεται ότι ωφελούνται από τη χημειοθεραπεία ιδιαίτερα όταν έχουν score υποτροπής πάνω από 20, με ένα απόλυτο όφελος το διάστημα ελεύθερο νόσου στο 6% που αφορά κυρίως απομακρυσμένες μεταστάσεις. Προφανώς και με αυτές τις ασθενείς αυτό το όφελος θα πρέπει να συζητείται και να λαμβάνεται υπόψιν στις θεραπευτικές αποφάσεις. Συμπερασματικά, η χορήγηση ορμονικής θεραπείας φαίνεται να μην είναι κατώτερη θεραπευτικά συγκριτικά με τη συγχορήγηση επικουρικής χημειοθεραπείας σε γυναίκες με ορμονοευαίσθητο, HER2 αρνητικό, με αρνητικούς λεμφαδένες διηθητικό καρκίνο μαστού, όταν έχουν ενδιάμεσο score στο test Oncotype Dx (RS:11-25), με τις ασθενείς που είναι νεώτερες των 50 ετών και έχουν RS: 15-25 να διατηρούν κάποιο όφελος από τη χορήγηση χημειοθεραπείας, κυρίως σε ό,τι αφορά στις απομακρυσμένες μεταστάσεις όταν έχουν RS:21-25.

Στα πλαίσια των νεώτερων δεδομένων για τον καρκίνο μαστού, ιδιαίτερο ενδιαφέρον προκάλεσαν τα αποτελέσματα της μελέτης PERSEPHONE στις 4 Ιουνίου(Abstract #506), που αφορά ασθενείς με HER2 θετικό διηθητικό καρκίνο μαστού και ανακοινώθηκαν από την Καθηγήτρια Helena Earl. Από το 2005 ο θεραπευτικός χειρισμός για αυτούς τους καρκίνου μαστού έχει αλλάξει με τα αποτελέσματα των μελετών HERA, B31 και 9831, που έδειξαν το σημαντικό όφελος από την επικουρική χορήγηση 12 μηνών trastuzumab, μειώνοντας τις υποτροπές κατά 40% και τους θανάτους κατά 34% (HERA Piccart et al NEJM 2005; Cameron et al Lancet Oncol 2017:NSABP-B31 and N9831 Romond et al NEJM 2005; Perez et al J Clin Oncol 2011:BCIRG006 Slamon et al NEJM 2011: Moja L. Cohrane Library 2012). Ωστόσο η μελέτη FinHer με χορήγηση trastuzumab μόνο για 9 εβδομάδες με docetaxel εξαρχής, έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα (FinHER Joensuu NEJM 2006; Joensuu J Clin Oncol 2009). Άρα υπάρχει αρκετό ενδιαφέρον για τη βέλτιστη διάρκεια χορήγησης trastuzumab, και έτσι η φάσης ΙΙΙ μελέτη PERSEPHONE βασίζεται την υπόθεση ότι 6 μήνες επικουρικής χορήγησης έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα με το standard των 12 μηνών, αλλά με μειωμένη τοξικότητα και κόστος, με στατιστικό σχεδιασμό απόδειξης μη κατωτερότητας. Αξίζει να τονισθεί ότι η διαστρωμάτωση έγινε με βάση τη θετικότητα των ορμονικών υποδοχέων, τον τύπο της χημειοθεραπείας, τη χρονική στιγμή της χημειοθεραπείας και τη χρονική στιγμή χορήγησης του trastuzumab΄ επιπλέον το trastuzumab  μπορούσε να χορηγηθεί μαζί με τη χημειοθεραπεία ή μετά από αυτή. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το διάστημα ελεύθερο νόσου αξιολογούμενο στα 4 έτη (Disease-Free Survival) ενώ δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ολική επιβίωση, η καρδιακή λειτουργία και η αποτελεσματικότητα κόστους.   Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 4088 ασθενείς από τον Οκτώβριο του 2007 έως τον Ιούλιο του 2015 στο Ηνωμένο Βασίλειο. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών (παράγοντες στρωματοποίησης και άλλα χαρακτηριστικά) ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης. 69% των γυναικών είχαν ER+ όγκους, 90% έλαβαν χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη, 48% έλαβαν χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη και ταξάνη ενώ 10% έλαβαν ταξάνες. Οι μισές ασθενείς έλαβαν trastuzumab μαζί με τη χημειοθεραπεία, ενώ μόνο το 1/3 ήταν κα΄τω των 50 ετών. Οι περισσότερες γυναίκες (85%) έλαβαν το trastuzumab ως επικουρική θεραπεία και από αυτές 59% είχαν αρνητικούς λεμφαδένες, περίπου οι μισές είχαν όγκους Τ1 και οι περισσότεροι ήταν χαμηλής διαφοροποίησης(67%). Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι κατά τη διάρκεια της μελέτης υπήρξε αλλαγή τόσο στην κλινική πρακτική (η ταυτόχρονη χορήγηση είναι πλέον standard of care όπως και η χορήγηση χημειοθεραπείας με ταξάνη ή/ και ανθρακυκλίνη) όσο και στο ορμονικό profile των ασθενών (περισσότερες ασθενείς έχουν πλέον ER+ όγκους). Στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν trastuzumab για 6μήνες παρατηρήθηκε καλύτερη συμμόρφωση (90% έναντι 82%). Η επικυροποίηση των αποτελεσμάτων έγινε τον Απρίλιο 2018, με μέσο χρόνο παρακολούθησης τα 5.4 έτη (3.6-6.7 έτη). Το διάστημα ελεύθερο νόσου στα 4 έτη ήταν 89.8% για τις ασθενείς που έλαβαν 12 μήνες trastuzumab και 89.4% για τις ασθενείς που έλαβαν 6 μήνες, αναδεικνύοντας απόλυτη διαφορά κατά 0.4% (non inferiority , p value:0.01), επιβεβαιώνοντας την αρχική υπόθεση της μελέτης. Σε ό,τι αφορά την καρδιοτοξικότητα, 4% των ασθενών σταμάτησαν τη θεραπεία λόγω αυτής της επιπλοκής στο 6μηνο σχήμα έναντι 8% στο 12μηνο’ και μπορεί η καρδιακή λειτουργία να επανήλθε, ωστόσο το χρονικό διάστημα αποκατάστασης της καρδιακής λειτουργίας ήταν μικρότερο στις ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία με trastuzumab για 6 μήνες. Η διαφορά στην τοξικότητα ήταν στατιστικά σημαντική μεταξύ των δύο σκελών και στις υπόλοιπες επιπλοκές (βήχας, πόνος, κόπωση, φρίκια) υπέρ του σκέλους της 6μηνης χορήγησης. Συμπερασματικά, οι ερευνητές καταλήγουν ότι η μελέτη Persephone έδειξε ότι οι 6 μήνες επικουρικής θεραπείας με trastuzumab δεν είναι κατώτερη ως προς την αποτελεσματικότητα σε σχέση με τους 12 μήνες επικουρικής θεραπείας και μάλιστα μειώνει την πιθανότητα καρδιακής και μη τοξικότητας και για τις ασθενείς και για το σύστημα υγείας. Ωστόσο στην προκαθορισμένη ανάλυση των υποομάδων στα forest plot φάνηκε σημαντική ετερογένεια, αρχικά ως προς το γεγονός ότι οι γυναίκες που έλαβαν το trastuzumab μαζί με τη χημειοθεραπεία φαίνεται ότι ωφελούνται περισσότερο με τους 12 μήνες χορήγησής του καθώς και στο ότι η 12μηνη χορήγηση φαίνεται πιο αποτελεσματική στις ασθενείς με ER – όγκους. Επιπλέον σε ό,τι αφορά την ετερογένεια ως προς τον τύπο χημειοθεραπείας, αυτό οφείλεται κυρίως στην περιορισμένη χορήγηση των ταξανών, αφού στη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν πιο εντατικά χημειοθεραπευτικά σχήματα από αυτά που χρησιμοποιούνται σήμερα. Επιπρόσθετα αυτές οι ασθενείς δεν έλαβαν νεοεπικουρική θεραπεία ή pertuzumab, το οποίο πλέον γίνεται συχνά. Με βάση τα ανωτέρω, τέθηκαν αρκετά ερωτηματικά στο σχολιασμό που ακολούθησε την ανακοίνωση των αποτελεσμάτων της μελέτης, ως προς την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων και εφαρμογής τους στην τρέχουσα καθημερινή κλινική πρακτική.

Μία σημαντική μελέτη που αφορά τον καρκίνο του παγκρέατος και συγκεκριμένα την επικουρική θεραπεία μετά από παγκρεατεκτομή, είναι η Γαλλική- Καναδική φάσης ΙΙΙ PRODIGE 24/CCTG PA.6, που παρουσιάσθηκε από τον Dr. Conroy (#LBA4001) στις 4 Ιουνίου. Γνωρίζουμε ότι εδώ και 10 χρόνια η επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος περιλαμβάνει το Gemcitabine(+/-) 5FU (S-1 στην Ιαπωνία) για 6 μήνες, χωρίς ωστόσο να μειώνεται το ποσοστό υποτροπής στα 2 έτη κάτω από 71% (Neuhaus P. Et al, ASCO Annual Meeting 2008;#LBA4504), Veseka K. Et al. Lancet 2016;388:248-57, Neoptolemos JP et al. Lancet 2017;389:1011-24, Oetle H. et al JAMA 2013;310:1473-81. Sinn M. et al J Clin Oncol 2017;35:3330-7). Επίσης γνωρίζουμε ότι το FOLFIRINOX είναι πιο αποτελεσματικό από το Gemcitabine ως 1ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παγκρέατος και καλή κλινική κατάσταση και ότι η τοξικότητα από αυτό το σχήμα είναι καλύτερη αν τροποποιηθεί και δεν χορηγηθεί bolus 5FU  (Conroy T. Et al, N Engl Med 2011;364:1817-25, Mahaseth H. Et al. Pancreas 2013;42:1311-5). Με βάση λοιπόν αυτά τα δεδομένα, διερευνήθηκε η αποτελεσματικότητα του FOLFIRINOX, ως επικουρικής θεραπείας έναντι του standard of care που είναι το Gemcitabine. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν από τον Απρίλιο του 2012 έως τον Οκτώβριο του 2016, 493 ασθενείς που είχαν υποβληθεί  παγκρεατεκτομή για πορογενές παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα,με μακροσκοπικά ελεύθερα όρια, στους οποίους δεν αναδείχθηκε υποτροπή με μετεγχειρητική αξονική τομογραφία και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Η στρωματοποίηση έγινε με βάση το κέντρο όπου αντιμετωπίσθηκαν, το επίπεδο των χειρουργικών ορίων, την ύπαρξη ή μη διηθημένων λεμφαδένων (αλλά και αν είχαν αφαιρεθεί τουλάχιστον 12 λεμφαδένες), τα μετεγχειρητικά επίπεδα του CA19.9. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν m FOLFIRINOX (ARM A) ή Gemzar (ARM B) για συνολικά 6 μήνες, με διενέργεια αξονικών τομογραφιών στο μέσο της θεραπείας (3 μήνες). Επιπλέον κριτήρια ένταξης στη μελέτη ήταν οι ασθενείς να είχαν αναρρώσει από το χειρουργείο εντός 12 εβδομάδων και να είχαν καλή κλινική κατάσταση (PS:0-1) και λειτουργία των οργάνων τους. Αξίζει να σημειωθεί ότι από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν μετεγχειρητικά αυξημένες τιμές CA 19.9 (> 180 U/ ml) και ότι μετά την ένταξη των πρώτων 30 ασθενών υπήρχε μία τροποποίηση του πρωτοκόλλου με μείωση της δόσης του Irinotecan στα 150 mg/m2 από τα 180 mg/m2 . Τα χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν καλά σταθμισμένα μεταξύ των 2 σκελών της μελέτης, με μέση ηλικία των ασθενών τα 63-64 έτη, το ¼ να έχει σακχαρώδη διαβήτη και την πλειοψηφία τους να είναι άνδρες (περίπου 55%) καθώς και σταδίου IIB. Σε ό,τι αφορά τις διαφορές τους, οι ασθενείς που έλαβαν m FOLFIRINOX, είχαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό λεμφαγγειακών εμβόλων (p=0.02) και χρειάστηκαν συχνότερα τη χρήση GCSF (p=<0.001), ενώ οι ασθενείς που έλαβαν Gemcitabine υποβλήθηκαν σε μεγαλύτερο ποσοστό σε φλεβική εκτομή, χωρίς αυτό ωστόσο να είναι στατιστικά σημαντικό. Το γεγονός ότι δεν υπήρχε διαφορά στην αιματολογική τοξικότητα αποδίδεται πιθανότερα στη χρήση προφυλακτικά αυξητικών παραγόντων των λευκών αιμοσφαιρίων και στο τροποποιημένο δοσολογικό σχήμα, ενώ είναι σαφής η διαφορά στη γαστρεντερική τοξικότητα (p<0.001) και στην περιφερική νευροτοξικότητα (p<0.001), με τη χορήγηση Gemcitabine να είναι καλύτερα ανεκτή. Περισσότεροι ασθενείς στο σκέλος του m FOLFIRINOX καθυστέρησαν στη χορήγηση χημειοθεραπείας (14.4% vs 3.9%, p=<0.001) ή δεν έλαβαν όλους τους προβλεπόμενους κύκλους (66.4 ως 79%, p=0.02), κυρίως εξαιτίας άρνησης του ασθενούς για συνέχιση (5.4% ως 0.8%) στο σκέλος του m FOLFIRINOX και υποτροπής (6.3% vs 10.7%) στο σκέλος του Gemcitabine. Ωστόσο ένας θάνατος εξαιτίας τοξικότητας παρατηρήθηκε στη μελέτη και αυτός ήταν στο σκέλος του Gemcitabine. Μετά λοιπόν από μέσο χρόνο παρακολούθησης 30.5 μηνών, η μέση επιβίωση ελεύθερης νόσου, που ήταν και το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης, ήταν 12.8 μήνες (95% CI, 11.7-15.2) στο ARM A έναντι 21.6 μηνών (95% CI, 17.5-26.7) in Arm B (HR = 0.59) (95% CI, 0.47-0.74), με 3ετές διάστημα ελεύθερο νόσου στατιστικά σημαντικό υπέρ της χορήγησης m FOLFIRINOX (39.7% έναντι 21.4%). Αξιοσημείωτο είναι ότι όλοι οι ασθενείς που έλαβαν FOLFIRINOX είχαν όφελος όπως φάνηκε στο forest plot της μελέτης. Σε ό,τι αφορά τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, η μέση ολική επιβίωση ήταν 34.8 μήνες στο ARM A (95% CI, 28.6-43.8) έναντι 54.4 μηνών στο ARM B (95% CI, 41.5)(HR = 0.66) (95% CI, 0.49-0.89)’ το μέσο διάστημα ελεύθερο μεταστάσεων ήταν 17.7 στο ARM A (95% CI, 14.2-21.7) έναντι 30.4 μηνών στο ARM B (95% CI, 21.6)(HR = 0.59) (95% CI, 0.46-0.76). Με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα η χορήγηση m FOLFIRINOX αναδεικνύεται ως πιο αποτελεσματική επιλογή έναντι της χορήγησης μονοθεραπείας με Gemcitabine, και θα πρέπει να αντικαταστήσει τη χορήγηση Gemzar σε ασθενείς με καλή κλινική κατάσταση.

Φέτος στις 3 Ιουνίου ανακοινώθηκαν και τα αποτελέσματα μιας πολυαναμενόμενης μελέτης, της CARMENA,(#LBA3) από τον Arnaud Mejean, Διευθυντή της Ουρολογικής Κλινικής στο Νοσοκομείο Georges Pompidou. Πρόκειται για μια φάσης ΙΙΙ μελέτη μη κατωτερότητας, που διερευνά την αποτελεσματικότητα αλλά και την αναγκαιότητα ογκομειωτικής νεφρεκτομής, σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο νεφρού που λαμβάνουν συστηματική θεραπεία με sunitinib. Τα τελευταία 20 χρόνια υπάρχει αρκετή συζήτηση για το αν πρέπει ένας ασθενής με μεταστατικό καρκίνο νεφρού να υποβάλλεται σε νεφρεκτομή, αφού έχει φανεί το όφελός της στην εποχή χορήγησης κυτταροκινών αλλά όχι με τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς που λαμβάνουν στοχεύουσες θεραπείες (Flanigan R et al, N Engl J Med 2001;345:1655, Bamias A. et al, Oncologist 2017;22:667, Bhindi B. Et al, J Urolo 2018;doi:1016/j.juro.2018.03.007). Από αναδρομική ανάλυση έχει φανεί ότι η νεφρεκτομή προσφέρει όφελος στην επιβίωση, αλλά μόνο σε ασθενείς με έως 3 παράγοντες κινδύνου κατά MSKCC (Heng D. Et al, Eur Urol 2014;66:704). Άρα για τους ασθενείς με διαυγοκυτταρικό μεταστατικό καρκίνο νεφρού, καλή κλινική κατάσταση (PS:0-1)και με ενδιάμεσο φορτίο νόσου, παρέμενε το ερωτηματικό της νεφρεκτομής πριν ξεκινήσουν 1ης γραμμής θεραπεία με sunitinib. Μάλιστα στη μελέτη εντάχθηκαν και ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, αρκεί να είχαν χειρουργηθεί ή ακτινοβοληθεί. Η νεφρεκτομή πραγματοποιήθηκε 3-6 εβδομάδες πριν της έναρξη sunitinib και η στρωματοποίηση πραγματοποιήθηκε βάσει κέντρου θεραπείας και προγνωστικού group κατά MSKCC, αποκλείοντας από τη μελέτη ασθενείς που ανήκαν στο καλό προγνωστικό group. Το sunitinib χορηγήθηκε στη standard δόση του, 50 mg για 4 εβδομάδες και 2 εβδομάδες διακοπή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η Ολική Επιβίωση. Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 450 ασθενείς από τον Σεπτέμβριο του 2009 έως το Σεπτέμβριο 2017. Μετά από έναν μέσο χρόνο παρακολούθησης 50.9 μηνών και βάσει των αποτελεσμάτων επιβίωσης, στο χρονικό σημείο της 2ης ενδιάμεσης ανάλυσης (326 συμβάντα) αποφασίσθηκε η διακοπή της από τη Steering Committee. Τελικά 176 από τους 226 ασθενείς υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή και στη συνέχεια έλαβαν sunitinib- ARM A ( 40 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί δεν έλαβαν θεραπεία εξαιτίας ραγδαίας επιδείνωσης της κλινικής τους κατάστασης ενώ 16 τελικά δεν υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή), και από τους 213 ασθενείς που έλαβαν μόνο sunitinib, 38 υποβλήθηκαν τελικά σε νεφρεκτομή μεταγενέστερα΄η πλειοψηφία αυτών των ασθενών (81.1%) υποβλήθηκε σε εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου λόγω πλήρους/ σχεδόν πλήρους απεικονιστικής ανταπόκρισης κατά μέσο χρόνο 11.1 μήνες μετά την έναρξη sunitinib και από αυτούς ο 1/3 ασθενείς συνέχισε τη χορήγηση συστηματικής θεραπείας . Η κατανομή των χαρακτηριστικών των ασθενών (ηλικία, φύλλο, προγνωστικό score, PS) και των όγκων τους(μέγεθος όγκου νεφρού, αριθμός και εντόπιση μεταστατικών εστιών, φορτίο νόσου) ήταν καλά σταθμισμένη μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης. Στην ανάλυση της ολικής επιβίωσης για όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη (ITT population), η διαφορά ήταν 18,4 έναντι 13.9 μηνών (HR:0.89) αριθμητικά υπέρ της χορήγησης μόνο sunitinib, ανεξάρτητα από το MSKCC προγνωστικό group ( ενδιάμεσου- HR:0.92, ή υψηλού κινδύνου-HR:0.86). Σε ό,τι αφορά τη διαφορά στην ολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή και στη συνέχεια έλαβαν sunitinib(176 ασθενείς) έναντι των ασθενών που έλαβαν μόνο sunitinib (206 ασθενείς) [per protocol analysis patients], ήταν στους 2.2 μήνες υπέρ της χορήγησης μόνο sunitinib (20.5 μήνες έναντι 18.3 μηνών, HR:0.98). To διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν 7.2 μήνες για το ARM A έναντι 8.3 μηνών για το ARM B(HR:0.82, 0.67-1.00), με τα αποτελέσματα να μην διαφέρουν στην ανάλυση των ασθενών που τελικά ακολούθησαν το πρωτόκολλο της μελέτης (per protocol analysis patients). Οι ρυθμοί αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν παρόμοιοι μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης, ωστόσο είναι ενδιαφέρον ότι το κλινικό όφελος, δηλαδή ο έλεγχος της νόσου για περισσότερες από 12 εβδομάδες, ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν μόνο sunitinib (p=0.22, 47.9% έναντι 36.6%). Οι ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή έλαβαν στοχεύουσα θεραπεία για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (8.5 μήνες έναντι 6.7 μηνών), με παρόμοια τοξικότητα πλην των διαταραχών του ουροποιητικού συστήματος (4% έναντι 0%), που δικαιολογείται λόγω της παρουσίας του πρωτοπαθούς όγκου. Συμπερασματικά, με βάση τα αποτελέσματα της CARMENA, η νεφρεκτομή δεν πρέπει πλέον να θεωρείται απαραίτητη για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο νεφρού που δεν ανήκουν στο καλό προγνωστικό group κατά MSKCC, τουλάχιστον όταν η άμεση έναρξη συστηματικής θεραπείας κρίνεται απαραίτητη, παρά το γεγονός ότι η ένταξη των ασθενών για την ολοκλήρωσή της  χρειάστηκε 8 έτη και 38 από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μόνο sutnitinib τελικά υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή.

Πολύ όμως σημαντικά είναι και τα αποτελέσματα των μελετών που αφορούν την ανοσοθεραπεία ως πρώτης γραμμής θεραπεία στον μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Το τοπίο των θεραπευτικών επιλογών σε αυτούς τους ασθενείς αλλάζει ταχύτατα με τις περισσότερες μελέτες να έχουν πλέον ώριμα δεδομένα επιβίωσης. Επιπρόσθετα, πέρα από το PD-L1, φαίνεται ότι η διενέργεια next generation sequencing του όγκου αναδεικνύεται σε βασικό προβλεπτικό εργαλείο προς τη χορήγηση στοχευουσών θεραπειών με βάση την ύπαρξη συγκεκριμένων μεταλλάξεων, ενώ η χρήση του φορτίου μεταλλάξεων του όγκου χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο για την επιλογή μεταξύ ανοσοθεραπείας και χημειοθεραπείας, με τους ασθενείς που έχουν υψηλό να ανταποκρίνονται καλύτερα στην πρώτη.  Στις 3 Ιουνίου λοιπόν, ανακοινώθηκαν από τον Καθηγητή Lopez G.,  τα αποτελέσματα της ΚΕΥΝΟΤΕ 047 (#LBA4), μίας πολυκεντρικής φάσης ΙΙΙ μελέτης. Είναι γνωστό από προηγούμενες μελέτες το όφελος στην ολική επιβίωση από τη χορήγηση Ρembrolizumab τόσο μετά από τη χορήγηση 1ης γραμμής χημειοθεραπεία με πλατίνα (όταν οι όγκοι εξέφραζαν TPS>1%) όσο και ως 1ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα και έκφραση PD-L1>50% (Herbst RS et al. Lancet 2016;387:1540-50, Reck M. et al. N Engl J Med 2016;375:1823-33). Αλλά σημαντικά είναι το όφελος στη συνολική επιβίωση της συνδυασμένης χρήσης ανοσοθεραπείας και χημειοθεραπείας από την 1η γραμμή (Gandhi L et al. N Engl J Med 2018;378:2078-92, Par- Ares L et al, ASCO 2018;#105). Η KEYNOTE 047 έρχεται να απαντήσει στη ανάγκη μίας πιο αποτελεσματικής αλλά και λιγότερο τοξικής 1ης γραμμής χημειοθεραπείας στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, σε όγκους με έκφραση PD-L1>1%, χωρίς EGFR μεταλλάξεις ή ALK αναδιατάξεις και με ελεγχόμενες εγκεφαλικές μεταστάσεις. Η στρωματοποίηση έγινε με βάση τη χώρα καταγωγής (Ανατολ. Ασία και ο υπόλοιπος κόσμος), την κλινική κατάσταση (PS 0 ή 1), την ιστολογία (πλακώδες ή μη) και την έκφραση PD-L1 TPS (>50% και 1-49%). 637 ασθενείς σε κάθε σκέλος τυχαιoποιήθηκαν να λάβουν Pembrolizumab (200 mg κάθε 3 εβδομάδες) για έως 35 κύκλους ή χημειοθεραπεία με Carboplatin σε συνδυασμό με Paclitaxel ή Pemetrexed (όταν είχαν μη πλακώδη ιστολογικό τύπο) για 6 κύκλους, με τους μισούς ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία συντήρησης με Pemetrexed . Τα χαρακτηριστικά των ασθενών μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης ήταν πολύ καλά σταθμισμένα, με περισσότερους ασθενείς να είναι άντρες (περίπου 70%),να έχουν PS:1 (περίπου 69%) και περίπου τους μισούς να έχουν PD-L1 >50% και το 1/3 να έχουν PD-L1 1-19%. Φάνηκε λοιπόν ότι σε ασθενείς με PD-L1 >50% η μέση ολική επιβίωση αυξήθηκε από τους 12.2 μήνες με τη χορήγηση χημειοθεραπείας στους 20 μήνες με τη χορήγηση Pembrolizumab (HR: 0.69, p:0.0003). Αλλά το όφελος από τη χορήγηση ανοσοθεραπείας ήταν παρόμοιο και στους ασθενείς με PD-L1 TPS 1-19%, με αύξηση της επιβίωσης κατά 4.7 μήνες (HR:0.77, p:0.002), αλλά και στον ολικό πληθυσμό της μελέτης, δηλαδή τους ασθενείς με PD-L1>1%, με διαφορά στην ολική επιβίωση κατά 4.6 μήνες (ΗR:0.81, p:0.0018). Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης που ήταν το διάστημα ελεύθερο νόσου ήταν αρνητικό, και αν παρατηρήσει κανείς τις Kaplan Mayer καμπύλες των αποτελεσμάτων φαίνεται ότι τα αποτελέσματα είναι υπέρ της χημειοθεραπείας μέχρι περίπου τους 12 μήνες, οπότε και ξεκινάει να έχει καλύτερα αποτελέσματα η ανοσοθεραπεία. Η μέση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν σαφώς υπέρ της χορήγησης Pembrolizumab ( 20.2 μήνες έναντι 8.3 μηνών)΄το πιο σημαντικό όμως ίσως είναι ότι η ανοσοθεραπεία είχε όλα τα παραπάνω αποτελέσματα με μικρότερη τοξικότητα (βαθμού 3-5 ανεπιθύμητες ενέργειες από την ανοσοθεραπεία 17.8% έναντι 41%). Και ενώ δεν επιτρεπόταν crossover στη μελέτη, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών έλαβε την εναλλακτική θεραπεία, καταλήγοντας ίσως στο συμπέρασμα ότι δεν μπορεί να υπάρχει σαφώς προτιμώμενη θεραπεία 1ης γραμμής παρά μόνο με γνώμονα τον ασθενή και τη βιολογία του όγκου. Και όλα τα παραπάνω αποτελέσματα ανακοινώθηκαν την ίδια μέρα με τη μελέτη KEYNOTE-407 από τον Dr. Paz-Ares LG.(#105), μίας φάσης ΙΙΙ μελέτης που συνέκρινε τη διερεύνησε το όφελος της προσθήκης του Pembrolizumab στη χορήγηση Paclitaxel ή Nab-Paclitaxel / Carboplatin σε ασθενείς με μεταστατικό πλακώδες μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα. Η στρωματοποίηση των έγινε με βάση την έκφραση του PD-L1 (<1% έναντι >1%), την επιλογή της ταξάνης καθώς και τη γεωγραφική περιοχή (Ανατολική Ασία έναντι του υπόλοιπου κόσμου, και περιελάμβανε ασθενείς με ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις (7-8% των ασθενών). Οι ασθενείς που έλαβαν Pembrolizumab συνέχισαν τη λήψη του μέχρι για 31 κύκλους, μετά τους 4 κύκλους χημειοθεραπείας, ενώ 31.7% από αυτούς που δεν έλαβαν ανοσοθεραπεία μαζί με τη  χημειοθεραπεία  επί εμφάνισης προόδου νόσου έλαβαν Pembrolizumab, το οποίο επιτρεπόταν από το σχεδιασμό της μελέτης. Όπως και στην ΚΕΥΝΟΤΕ 047, οι περισσότεροι ασθενείς ήταν άντρες και είχαν PS 1, 63% περίπου και στα δύο σκέλη είχαν PD-L1 TPS >1%, ενώ το 60% περίπου έλαβε Paclitaxel και όχι Nab-Paclitaxel. PD-L1 TPS >50% εξέφραζε το 26% των ασθενών ενώ <1% το 35%. Η προσθήκη του Pembrolizumab πρόσθεσε 5.6 μήνες στην ολική επιβίωση (15.9 μήνες έναντι 11.3 μηνών, HR:0.64, p:0.0008), ωφελώντας όλες τις υποομάδες των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη και σε ό,τι αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά τους αλλά και την  έκφραση του PD-L1 TPS [PD-L1 TPS <1%: 15.9 μήνες έναντι 10.2 μηνών, HR:0.61- PD-L1 TPS 1-49%: 14 μήνες έναντι 11.6 μηνών, HR:0.57- PD-L1 TPS >1%: NR και στα 2 σκέλη, HR:0.61]. Παρόμοια αναδείχθηκε στατιστικά σημαντικό όφελος από την προσθήκη του Pembrolizumab και στο διάστημα ελεύθερο νόσου που ήταν το δεύτερο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, αυξάνοντάς το από τους 4.8 μήνες στους 6.4 μήνες(HR:0.56, p:<0.0001) αλλά και στο ρυθμό ανταπόκρισης (RR: 57.9% έναντι 38.4%, p:0.0004) με ταυτόχρονη αύξηση της μέσης διάρκειας ανταπόκρισης από τους 4.8 στους 7.7 μήνες. Η προσθήκη της ανοσοθεραπείας δεν συνοδεύτηκε από αύξηση της συχνότητας και της σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών, με αναμενόμενα μεγαλύτερη συχνότητα ανοσολογικής αρχής ανεπιθύμητων ενεργειών (11% από αυτές ήταν βαθμού 3-4) αλλά και με επακόλουθα μεγαλύτερη συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω παρενεργειών στο πειραματικό σκέλος, σε συνδυασμό με τη μεγαλύτερη χρονική διάρκεια χορήγησης θεραπείας . Και με αυτή λοιπόν η μελέτη η ανοσοθεραπεία διεκδικεί δίκαια τη θέση της στην πρώτη γραμμή θεραπείας στον πλακώδη καρκίνο πνεύμονα, ακόμα και σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία.

Όπως κάθε χρόνο έτσι και φέτος το συνέδριο ASCO  οι νέες θεραπευτικές επιλογές αλλά κ οι ήδη υπάρχουσες, διεκδικούν να αλλάξουν το θεραπευτικό αλγόριθμο. Μένει η εφαρμογή τους εκτός πρωτοκόλλων και κλινικών μελετών, με κριτικό πάντα πνεύμα, προς όφελος των ογκολογικών ασθενών.

 

nasi

Δέσποινα Νάση Παθολόγος Ογκολόγος Επικουρικός Ιατρός Α’ Παθολογικό Ογκολογικό Τμήμα-Γ.ΑΟ.Ν.Α. «Ο Άγιος Σάββας»

 

 

 

 

Σχολιάστε

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.

scroll to top