ASCO 2017 – Highlights

Όπως κάθε χρόνο στα τέλη Μαΐου η προσοχή της παγκόσμιας ογκολογικής κοινότητας ήταν στραμμένη στο Σικάγο και την ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO). Με σχεδόν 40.000 συμμετέχοντες, και φέτος ανακοινώθηκαν δεδομένα από μεγάλες μελέτες σε όλα τα είδη του καρκίνου και πολλές προωθούν αλλαγές στις κατευθυντήριες οδηγίες διαχείρησης των ογκολογικών ασθενών.

Με κυρίαρχο και φέτος τον καρκίνο του μαστού, αξίζει ιδιαίτερης αναφοράς η πολυαναμενόμενη μελέτη APHINITY . Η προσθήκη pertuzumab (Perjeta) στην τραστουζουμάμπη (Herceptin) και στη χημειοθεραπεία βελτιώνει σημαντικά την επιθετική επιβίωση χωρίς νόσο (IDFS) σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού HER2, σύμφωνα με τη μελέτη. Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με HER2-θετικό μη μεταστατικό καρκίνο του μαστού (συνολικά 4805 ασθενείς ανατέθηκαν τυχαία σε χημειοθεραπεία / τραστουζουμάμπη συν είτε pertuzumab είτε εικονικό φάρμακο). Συνολικά το 85% των ασθενών στην ομάδα του pertuzumab και το 87% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ολοκλήρωσαν τη θεραπεία τους. Σε μια μέση παρακολούθηση 45 μηνών, τα συμβάντα IDFS ήταν σημαντικά λιγότερο συνηθισμένα στην ομάδα του pertuzumab από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (7.1% έναντι 8.7%, HR, 0.81, 95% CI, 0.66-1.00, P = .045). Το εκτιμώμενο IDFS σε 3 χρόνια ήταν επίσης σημαντικό καλύτερα με το pertuzumab σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (94,1% έναντι 93,2% – HR 0,82 -P = 0,43). Η διαφορά αυτή ήταν πιο έντονη μεταξύ των ασθενών στην υποομάδα με θετικούς λεμφαδένες (92,0% έναντι 90,2% · HR, 0,77 – P = 0,019). Το προφίλ ασφάλειας του pertuzumab ήταν συνεπές με τις προηγούμενες μελέτες. Η συχνότητα εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας ή θανάτου οφειλόμενο σε καρδιακή ανεπάρκεια ήταν χαμηλή τόσο στις ομάδες του pertuzumab (0,7%) όσο και του εικονικού φαρμάκου (0,3%), όπως και οι τιμές ασυμπτωματικής ή ήπιας ασυμπτωματικής πτώσης στο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (2,7% έναντι 2,8%). Η διάρροια βαθμού 3 ή υψηλότερου ήταν συχνότερη με pertuzumab από ότι με εικονικό φάρμακο (9,9% έναντι 3,7%). Η μελέτη κάλυψε τον πρωταρχικό της στόχο, μειώνοντας τον κίνδυνο IDFS κατά 19% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ενώ η η ομάδα με θετική λεμφαδενική νόσο και αρνητικούς ορμονικους υποδοχείς φαίνεται να αποκομίζει το μεγαλύτερο όφελος από τη θεραπεία. Παρακολούθηση μέχρι 10 ετών σχεδιάζεται για να εξετάσει το μακροπρόθεσμο IDFS και την ασφάλεια. Τα αποτελέσματα επίσης δημοσιεύθηκαν στο New England Journal of Medicine.

Η προσθήκη του abemaciclib (CDK4/6 αναστολέας) στο fulvestrant παρουσιάστηκε σε μια άλλη μελέτη με σημαντική βελτίωση της PFS και της ORR σε γυναίκες με HER2(-) ορμονοθετικό τοπικά προχωρημένο ανεγχείρητο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από αποτυχία προηγούμενης ενδοκρινικής θεραπείας. Η μελέτη, που ονομάζεται MONARCH 2 περιελάμβανε 669 γυναίκες (μέση ηλικία 59-62 ετών) που τυχαιοποιήθηκαν 2: 1 για να λάβουν 150 mg abemaciclib δύο φορές την ημέρα μαζί με fulvestrant ή ένα εικονικό φάρμακο συν fulvestrant. Συνολικά το 56% των ασθενών είχαν σπλαχνική νόσο, το 72% είχε μετρητή νόσο, το 25% είχε πρωτογενή αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία και το 82% ήταν μετεμμηνοπαυσιακές. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 20 μηνών, η διάμεση PFS ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα abemaciclib / fulvestrant από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου / fulvestrant (16 έναντι 9 μηνών, HR, 0.553, P <. 0001). Μεταξύ των ασθενών με μετρήσιμη νόσο, το ORR υπερδιπλασιάστηκε στην ομάδα abemaciclib / fulvestrant σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου / fulvestrant (48% έναντι 21%). Τα ανεπιθυμητα συμβάματα που εμφανίστηκαν συχνότερα στην ομάδα του abemaciclib ήταν η διάρροια, η ουδετεροπενία, η ναυτία και η κόπωση. Η διάρροια ήταν γενικά διαχειρίσιμη με προσαρμογή της δόσης και αντιδιαρροϊκή φαρμακευτική αγωγή.

Στην μελέτη OlympiAD (η πρώτη μελέτη φάσης 3 στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού που αποδεικνύει ένα όφελος για έναν αναστολέα PARP ) συμμετείχαν 302 ενήλικες (μέση ηλικία 44 ετών) με HER2-αρνητικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού και μετάλλαξη BRCA germline. Οι ασθενείς μπορούσαν να έχουν λάβει έως 2 προηγούμενες σειρές χημειοθεραπείας στη μεταστατική νόσο. Οι όγκοι ήταν τριπλά αρνητικοί στους μισούς ασθενείς και ο θετικός υποδοχέας ορμονών στο άλλο μισό. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2: 1 είτε σε 300 mg δισκίων olaparib δύο φορές ημερησίως είτε σε τυπική χημειοθεραπεία με μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη, βινορελβίνη ή εριβουλίνη To PFS ήταν σημαντικά μεγαλύτερo στην ομάδα του olaparib από ό, τι στην ομάδα χημειοθεραπείας (7 έναντι 4 μηνών, HR: 0,58, P = 0,0009). Ο χρόνος έως την δεύτερη πρόοδο ήταν επίσης υψηλότερος στην ομάδα του olaparib από ό, τι στην ομάδα χημειοθεραπείας (13 έναντι 9 μηνών, HR:0,57, P = 0,0033). Η ναυτία, η αναιμία, ο έμετος, η κόπωση και η ουδετεροπενία ήταν οι πιο συνηθισμένες ΑΕ με το olaparib. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν επίσης υψηλότερο με το olaparib (59,9 έναντι 28,8%).Oι βαθμολογίες ποιότητας ζωής που σχετίζονται με την υγεία βελτιώθηκαν κατά 4 μονάδες στην ομάδα του olaparib και επιδεινώθηκαν κατά 4 μονάδες στην ομάδα χημειοθεραπείας, στατιστικά σημαντική διαφορά. Αυτή ήταν η πρώτη μελέτη που έδειξε τα πλεονεκτήματα ενός αναστολέα PARP στον καρκίνο του μαστού με μετάλλαξη BRC

Αναφορικά με τον καρκίνο του προστάτη, αξίζει αναφοράς η τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ LATITUDE που αξιολόγησε την προσθήκη abiraterone (AA) + πρεδνιζόνης στην τυπική θεραπεία καταστολής ανδρογόνων (ADT) για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη , χωρίς προηγούμενη θεραπεία και ταξινομημένο ως “υψηλού κινδύνου”, δηλαδή με τουλάχιστον 2 από τους 3 παράγοντες κινδύνου:> 3 μεταστάσεις οστών, gleason score> 8 ή > 3 σπλαχνικές μεταστάσεις.

Οι 1.199 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ADT + AA (1 g / ημέρα) και πρεδνιζόνη (5 mg / ημέρα) έναντι ADT + εικονικού φαρμάκου + πρεδνιζόνης. Μετά από διάμεση παρακολούθηση των 30,4 μηνών, η ομάδα που έλαβε αγωγή με ΑΑ + ADT παρουσίασε μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (δεν επετεύχθη έναντι 34,7 μηνών, HR: 0,62, 0,51-0,76, p <0,0001) και μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς ραδιολογική εξέλιξη πρωτογενή αποτελέσματα). Έτσι, η έγκαιρη προσθήκη του ΑΑ σε ADT έχει γίνει μια πιο έγκυρη επιλογή θεραπείας για ασθενείς που θεωρούνται ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο.

Tα δεδομένα επιβίωσης από μια άλλη μελέτη που ονομάζεται STAMPEDE (11) παρουσιάστηκαν. Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη έχει πολλαπλά όπλα θεραπείας. Έχουν αναφερθεί τα αποτελέσματα των ασθενών με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη υψηλού κινδύνου (T3 / T4, PSA> 40 ή gleason 8-10) ή μεταστατικό, που δεν έχει προηγηθεί θεραπείας. Η θεραπεία που θεωρήθηκε πρότυπο ήταν ADT σε σύγκριση με ADT + AA (1 g / ημέρα) και πρεδνιζόνη (5 m / ημέρα). Η ακτινοθεραπεία (RT) ήταν υποχρεωτική για ασθενείς με νόσο N0M0 και ενθαρρύνθηκε για ασθενείς με Ν + Μ0. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 40 μήνες. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τη σκηνή. Η μελέτη αξιολόγησε 1.917 ασθενείς (52% μεταστατικό, 20% N + / xM0, 28% N0M0, 95% νεοδιαγνωσθέντες). Η συνολική επιβίωση ήταν υψηλότερη στην ομάδα ADT + AA (HR: 0,63, 95% CI: 0,52-0,76). Το τριετές ποσοστό επιβίωσης αυξήθηκε από 76% σε 83% με τη χρήση ADT + AA.

“Αυτά τα δεδομένα ενισχύουν τα αποτελέσματα που βρέθηκαν στη μελέτη με μεταστατικούς ασθενείς (LATITUDE), τοποθετώντας το συνδυασμό ADT (+/- RT) + abiraterone ως το νέο μοντέλο περίθαλψης για αυτή την ομάδα ασθενών ευαίσθητων στη θεραπεία της στέρησης ανδρογόνων”, αναλύσεις Engel.

Για τους ασθενείς με όγκους υψηλότερου κινδύνου, όπως το Τ4 ή το Ν2 στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου, η χημειοθεραπεία για 6 μήνες ήτανη βασική επιλογή. Η μελέτη IDEA (και με ελληνική συμμετοχή από την HORG) συγκέντρωσε προοπτικά τα αποτελέσματα έξι μελετών μη-κατωτερότητας που αξιολόγησαν τη χρήση χημειοθεραπείας (mFOLFOX6 ή XELOX) για 3 μήνες έναντι 6 μηνών για ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου III. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη νόσου. Η μελέτη περιελάμβανε 12.834 ασθενείς με όγκους σταδίου III. Για μη κατωτερότητα το όριο HR ήταν 1,12. Σε μια μέση παρακολούθηση 39 μηνών, τα ποσοστά επιβίωσης χωρίς νόσο ήταν 74,6% (3μήνες θεραπείας) και 75,5% (6 μήνες), με εκτιμώμενο HR 1,07 (95% CI: 1,00-1,15). Στις αναλύσεις των υποομάδων, τα HR 3μηνών έναντι 6μηνών για την κύρια έκβαση ήταν 1,01 (95% CI: 0,90-1,12) σε Τ1-3Ν1 και 1,12 (95% CI: 1,03-1,23) για Τ4 ή Ν2.Βάσει αυτών προκύπτει πως η επικουρική θεραπεία μπορεί να εξατομικευθεί, με αποδεκτή διάρκεια τους τρεις μήνες για ηλικιωμένους ασθενείς ή για ασθενείς με μικρή ανοχή στην οξαλιπλατίνη ή στα στάδια Τ1-3 Ν1.

Στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο οισοφάγου – στομάχου αναμένονταν τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης, πολυκεντρικής μελέτης φάσης ΙΙΙ γνωστή ως FLOT4 που συνέκρινε το κλασσικό πρωτόκολλο περι-εγχειρητικής χημειοθεραπείας (MAGIC: 3 κύκλοι ECF / ECX” προ και μετά του χειρουργείου) με το γερμανικό πρωτόκολλο FLOT που περιελάμβανε 4 κύκλους με docetaxel 50 mg / m2, οξαλιπλατίνη 85 mg / m2, λευκοβορίνη 200 mg / m2 και έγχυση 5-FU 2600 mg / m2 για 24 ώρες προ και μετά του χειρουργείου. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση και περειλάμβανε 716 ασθενείς (cT3 / T4 81%, cN + 80%, EG 56%). Σε μια μέση παρακολούθηση 43 μηνών, το FLOT αύξησε τη συνολική επιβίωση (ECF / ECX: 35 μήνες έναντι 50 μηνών με FLOT, HR: 0,77, 0,63-0,94, p = 0,012).

Η τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης (μεταστατική νόσο) KEYNOTE-045 συνέκρινε το pembrolizumab 200 mg κάθε 3 εβδομάδες με τη χημειοθεραπεία (πακλιταξέλη ή δοσεταξέλη ή βινφλουνίνη) σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία στην πρώτη γραμμή με σισπλατίνη. Η μελέτη αξιολόγησε 542 ασθενείς και είχε διάμεση παρακολούθηση 18,5 μηνες. Το Pembrolizumab παρουσίασε υπεροχή στην συνολική επιβίωση (10,3 έναντι 7,4 μηνών, HR: 0,70, p <0,001) και ήταν ανεξάρτητη από την έκφραση PD-L1. Οι τοξικότητες ήταν επίσης χαμηλότερες στην ομάδα που έλαβε ανοσοθεραπεία.

Στον καρκίνο του πνεύμονα ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης ALEX. Το Alectinib, ένας αναστολέας ALK, συγκρίθηκε στην πρώτη γραμμή με το crizotinib σε 303 ασθενείς και στο 42% των ασθενών ήταν αποδεδειγμένη η παρουσία εγκεφαλικών μεταστάσεων. Η διάμεση PFS ήταν ανώτερη με το alectinib έναντι του crizotinib (δεν επετεύχθη έναντι 11,1 μηνών, HR 0,47, P <0,0001), όπως ήταν και ο χρόνος πρόοδου της νόσου στο ΚΝΣ (HR, 0,16, Ρ <0,0001). Το ORR ήταν παρόμοιο με το alectinib και το crizotinib (83% και 76%, αντίστοιχα), αλλά το alectinib συσχετίστηκε με μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης (not reached έναντι 11,1 μηνών, HR, 0,36). Η ανάλυση της υποομάδας PFS ευνόησε τo alectinib σε όλες τις ομάδες που αναλύθηκαν και φάνηκε ότι έδωσε ένα νευροπροστατευτικό όφελος σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσες εγκεφαλικές μεταστάσεις. Ασθενείς με βασική νόσο του ΚΝΣ που έλαβαν to alectinib πέτυχαν υψηλότερη απόκριση στο ΚΝΣ (81% έναντι 50%) και μεγαλύτερη διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης του ΚΝΣ (17,3 έναντι 5,5 μηνών). Ηλεκλεβίτη συσχετίστηκε με λιγότερο ≥3 τοξικότητα (41% έναντι 50%), με χαμηλότερο ρυθμό μείωσης της δόσης (16% έναντι 21%) και με λιγότερες διακοπές της δόσης (18% έναντι 25%). Η δοκιμή ALEX ανασχημάτισε τη ρύθμιση της πρώτης γραμμής NSCLC με θετική τιμή ALK ώστε τώρα να συμπεριλάβει την alectinib ως την προτιμώμενη θεραπεία. Αυτά τα θετικά δεδομένα PFS είναι σύμφωνα με τη μελέτη J-ALEX (Lancet 2017; 390: 29) της alectinib που διεξάγεται στην Ιαπωνία, αν και σε χαμηλότερη δόση.

Τέλος, στην πληθώρα δεδομένων που αφορούν την θεραπευτική του μελανώματος, ανακοινώθηκε η μελέτη CheckMate 204, στην οποία ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα με εγκεφαλικές εστίες έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό ipilimumab και nivolumab. Η ανταπόκριση των εγκεφαλικών βλαβών στο παρατηρήθηκε στο 54% των ασθενών (41 από 75) ενώ σε 16 ασθενείς εξαφανίστηκαν πλήρως οι εστίες. Μετά από 9 μήνες παρακολούθησης, μόνο 1 από τους 41 ανταποκρινόμενους εμφάνισε πρόοδο της νόσου. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των ανεπιθύμητων νευρολογικών συμβάντων στη δοκιμή του συνδυασμού.

Ο Davies ανέφερε τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής COMBI-MB που περιελάμβανε ασθενείς με μεταστατικό στο ΚΝΣ μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 που έλαβαν dabrafenib και trametinib σε τέσσερις ομάδες ασθενών που διέφεραν στους τύπους μετάλλαξης BRAF, στην προηγούμενη θεραπεία για τις εγκεφαλικές μεταστάσεις και εάν ελέγχθηκαν τα συμπτώματα από τις μεταστάσεις. Η μεγαλύτερη ομάδα είχε μετάλλαξη BRAF V600E, δεν υπήρχε προηγούμενη θεραπεία για τους εγκεφαλικές εστίες και τα συμπτώματα που προκλήθηκαν από τις εγκεφαλικές μεταστάσεις ήταν υπό έλεγχο. Οι βλάβες του εγκεφάλου στο 58% αυτής της ομάδας συρρικνώθηκαν σημαντικά και οι τέσσερις είχαν πλήρη ανταπόκριση. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και στις άλλες ομάδες. Ενώ η συχνότητα ανταπόκρισης προσεγγίζει εκείνες που παρατηρήθηκαν προηγουμένως σε ασθενείς χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις, η διάρκεια του εγκεφαλικού ελέγχου όγκων ήταν μικρότερη: κατά μέσο όρο 6-7 μήνες έναντι περίπου 1 έτους σε προηγούμενες μελέτες ασθενών χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις και σε αντίθεση με τα αποτελέσματα με το ipilimumab και το nivolumab.