Δευτέρα, 18 Νοέμβριος 2019

ASCO 2015: Καρκίνος Κεφαλής και Τραχήλου

Ιούνιος 22, 2015 1:01 Κατηγορία: Παρουσίαση Συνεδρίων A+ / A-

Ο καρκίνος κεφαλής και τραχήλου (ΚΚΤ)  αποτελεί μια ετερογενή ομάδα όγκων που περιλαμβάνει κακοήθειες εξορμώμενες από τη στοματική κοιλότητα, το στοματοφάρυγγα, τον υποφάρυγγα, το λάρυγγα και το ρινοφάρυγγα. Κοινούς προδιαθεσικούς παράγοντες αποτελούν η υπέρμετρη κατανάλωση καπνού και αιθυλικής αλκοόλης. Παρόλα αυτά, την τελευταία δεκαετία η λοίμωξη με τον ιό HPV και ειδικά με τον υπότυπο 16 έχει ενοχοποιηθεί στην παθογένεση μιας υποομάδας ΚΚΤ, κυρίως αυτών που προέρχονται από το στοματοφάρυγγα. Τα καρκινώματα του στοματοφάρυγγα που σχετίζονται με τον HPV αποτελούν πλέον μια ξεχωριστή οντότητα όσον αφορά στην αιτιολογία, τη βιολογική και την κλινική συμπεριφορά, ενώ παρουσιάζουν καλύτερη πρόγνωση και μπορεί να χρειάζονται λιγότερο εντατική θεραπεία. Εξάλλου, παρά τις σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία μετά την ανακάλυψη της IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) και των στοχευουσών θεραπειών έναντι του EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), καθώς και την πρόοδο στην κατανόηση της καρκινογένεσης, τα ποσοστά επιβίωσης του τοπικά προχωρημένου και μεταστατικού ΚΚΤ παραμένουν χαμηλά. Θεμελιώδη στόχο στη θεραπεία του ΚΚΤ αποτελεί η ενίσχυση της αποτελεσματικότητας με ταυτόχρονη ελαχιστοποίηση της τοξικότητας.

Από τις Π. Οικονομοπούλου και Α, Ψυρρή, ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟΝ

Από τις Π. Οικονομοπούλου και Α, Ψυρρή, ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟΝ

Τρέχουσες έρευνες στον ΚΚΤ επικεντρώνονται στη βελτιστοποίηση των υπαρχουσών θεραπευτικών μεθόδων, στην καθιέρωση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων όπως η ανοσοθεραπεία, και στην ανακάλυψη προγνωστικών και προβλεπτικών βιοδεικτών. Διάφορες ενδιαφέρουσες ανακοινώσεις που παρουσιάστηκαν τη φετινή χρονιά στο  American Society for Medical Oncology (ASCO) παραθέτουν σημαντικές πληροφορίες με δυνητική εφαρμογή στην αντιμετώπιση του ΚΚΤ.

Η πιο σημαντική ανακοίνωση δημοσιεύθηκε πρόσφατα από τον D’Cruz και τους συνεργάτες του στο περιοδικό New England Journal of Medicine και αποτελεί μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας αρχικού σταδίου (Τ1 και Τ2) χωρίς διήθηση λεμφαδένων κατά την αρχική διάγνωση (1). Η πλειονότητα των ασθενών αυτών αντιμετωπίζεται με χειρουργική εξαίρεση του όγκου, ενώ ο λεμφαδενικός καθαρισμός τραχήλου δύναται να πραγματοποιηθεί είτε πρώιμα, ταυτόχρονα με την αρχική χειρουργική επέμβαση, είτε ετεροχρονισμένα κατά την περίοδο της τοπικής υποτροπής. Προοπτικές μελέτες έχουν αναδείξει αντικρουόμενα αποτελέσματα όσον αφορά τις δύο θεραπευτικές επιλογές. Σε αυτήν τη μελέτη, 596 ασθενείς με καρκίνο στοματικής κοιλότητας αρχικού σταδίου τυχαιοποιήθηκαν να υποβληθούν είτε σε πρώιμο σύστοιχο είτε σε θεραπευτικό κατά την υποτροπή λεμφαδενικό καθαρισμό τραχήλου με πρωτογενενές καταληκτικό σημείο την ολική επιβίωση. Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά, εφόσον αναδείχθηκε απόλυτο όφελος ολικής επιβίωσης ίσο με 12,5 εκατοστιαίες μονάδες σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πρώιμο λεμφαδενικό καθαρισμό (80% έναντι 67,5%, HR=0.64, p=0.01), καθώς και αύξηση της επιβίωσης ελευθέρας νόσου (69,5% έναντι 45,9%, P<0.001). Το όφελος διατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες ασθενών, ανεξάρτητα από τη θέση του καρκινώματος, το φύλο, τα κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά. Η τοξικότητα ήταν μικρή και στις δύο ομάδες ασθενών, μολονότι διπλάσια στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πρώιμο λεμφαδενικό καθαρισμό (6.6% έναντι 3.6%). Αξίζει να σημειωθεί ότι η πλειονότητα των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη έπασχαν από καρκίνο γλώσσας (85,3%). Τα αποτελέσματα της μελέτης τονίζουν την ανάγκη διενέργειας λεμφαδενικού καθαρισμού κατά την αρχική αντιμετώπιση ασθενών με καρκίνο στοματικής κοιλότητας πρώιμου σταδίου και δύναται να οδηγήσουν σε αλλαγή της καθημερινής κλινικής πρακτικής.

Εξάλλου, η βελτιστοποίηση των χειρουργικών μεθόδων στον ΚΚΤ αποτελεί διαρκές αντικείμενο έρευνας. Είναι γνωστό ότι στους συμπαγείς όγκους ο αριθμός των εξαιρεθέντων λεμφαδένων αποτελεί μέτρο ποιότητας της χειρουργικής επέμβασης, εφόσον συσχετίζεται με αυξημένη ολική επιβίωση. Εντούτοις, για τον λεμφαδενικό καθαρισμό τραχήλου δεν έχει συσχετισθεί ο αριθμός εξαιρεθέντων λεμφαδένων με την έκβαση των ασθενών. Ο Divi και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν μια συμπληρωματική ανάλυση δύο μελετών αξιολόγησης επικουρικής θεραπείας της RTOG που περιελάμβαναν ασθενείς οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε θεραπευτική χειρουργική επέμβαση και λεμφαδενικό καθαρισμό τραχήλου και παρουσίαζαν δυσμενή ιστολογικά χαρακτηριστικά (2). Στην ανάλυση αυτή, στην οποία συμμετείχαν συνολικά 572 ασθενείς, αναδείχθηκε ότι η εξαίρεση τουλάχιστον 18 λεμφαδένων σχετίζεται με αύξηση της ολικής επιβίωσης (ΗR=1,38, p=0.007) και μικρότερα ποσοστά τοπικής υποτροπής (HR=1,46, 0,04) αλλά όχι απομακρυσμένων μεταστάσεων (HR=1,08), ανεξάρτητα από την κατάσταση θετικότητας του p16. Με βάση τη μελέτη αυτή, η εξαίρεση τουλάχιστον 18 λεμφαδένων θα πρέπει πλέον να θεωρείται ως μέτρο ποιοτικής αξιολόγησης για τον λεμφαδενικό καθαρισμό τραχήλου.

Εξαιρετικό ενδιαφέρον παρουσιάζει μια  μελέτη αξιολόγησης του PET/CT scan ως απεικονιστική μέθοδο αρνητικής προγνωστικής αξίας για τη διενέργεια λεμφαδενικού καθαρισμού μετά τη ριζική συνδυασμένη χημειοακτινοθεραπεία (Χ-ΑΚΘ) σε ασθενείς με διήθηση λεμφαδένων (Ν2,Ν3). H μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο από τον Mehanna και τους συνεργάτες του και περιελάμβανε ασθενείς με Ν2/3 όγκους στοματοφάρυγγα (84%), υποφάρυγγα, λάρυγγα και στοματικής κοιλότητας (3-4) . Οι ασθενείς αυτοί τυχαιοποιήθηκαν να υποβληθούν είτε σε προγραμματισμένο λεμφαδενικό καθαρισμό αμέσως μετά τη Χ-ΑΚΘ, είτε σε PET/CT scan 12 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της Χ-ΑΚΘ και ακολούθως λεμφαδενικό καθαρισμό μόνο σε ελλειπή ανταπόκριση της λεμφαδενικής νόσου στη θεραπεία. Τα ποσοστά ολικής επιβίωσης μεταξύ των δύο υποομάδων δεν διέφεραν, εντούτοις, στην υποομάδα που υποβλήθηκε σε PET/CT scan διενεργήθηκαν 167 λιγότεροι λεμφαδενικοί καθαρισμοί που οδήγησαν σε 63 λιγότερες επιπλοκές.Τα αποτελέσματα της οικονομικής αξιολόγησης ανέδειξαν ότι το PET/CT scan είναι οικονομικά αποδοτικό με μέση εξοικονόμηση κόστους ίση με 1,415 αγγλικές λίρες το άτομο και αύξηση του οφέλους υγείας κατα 0,07 QALYs (quality-adjusted life years). Συνεπώς, με βάση αυτή τιη μελέτη, το PET/CT scan θα πρέπει να προηγείται και να καθορίζει το ενδεχόμενο τη διενέργειας λεμφαδενικού καθαρισμού σε προχωρημένους όγκους ΚΚΤ.

Όπως προαναφέρθηκε, ο καρκίνος του στοματοφάρυγγα που συνδέεται με τον HPV (HPV+) εμφανίζει ευνοϊκότερη πρόγνωση και ενδέχεται να απαιτεί λιγότερο εντατική θεραπεία. Σε μια μελέτη φάσης ΙΙ που πραγματοποιήθηκε από τον Chera και τους συνεργάτες του, αξιολογήθηκε η χορήγηση Χ-ΑΚΘ με σημαντικά μειωμένες δόσεις (IMRT 60 Gy και εβδομαδιαία χορήγηση σισπλατίνης 30 mg/m2) σε ασθενείς με όγκους στοματοφάρυγγα HPV+ και χαρακτηριστικά ευνοϊκής πρόγνωσης (Τ0-T3, N0-N2c, M0) (5). Πρωτογενές καταληκτικό σημείο αποτελούσε η πλήρης παθολογοανατομική ανταπόκριση (pathologic complete response rate-pCR) στη θεραπεία με βάση νέα βιοψία της βλάβης και σύστοιχο λεμφαδενικό καθαρισμό στην περίπτωση διηθημένων λεμφαδένων. Η μελέτη περιελάμβανε μικρό δείγμα ασθενών (43), εντούτοις, ανέδειξε μεγάλο ποσοστό pCR (86%), ενώ όλοι οι ασθενείς παρέμειναν ελεύθεροι νόσου σε χρονικό διάστημα παρακολούθησης 15 μηνών. Όσον αφορά στην τοξικότητα, περίπου το 40-50% εμφάνισε σοβαρή στοματίτιδα, ναυτία, τοπικό άλγος και ξηροστομία. Η μελέτη αυτή δύναται να αποτελέσει βάση για την πραγματοποίηση τυχαιοποιημένων μελετών σύγρισης του καθιερωμένου θεραπευτικού σχήματος με λιγότερο εντατικοποιμένα σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου.

Εξάλλου, η αναγνώριση προγνωστικών και προβλεπτικών βιοδεικτών αποτελεί σημαντικό πεδίο έρευνας με σκοπό την ανεύρεση υποομάδων ασθενών με διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά (πχ πρώιμη υποτροπή) και διαφορετική ανταπόκριση στις υπάρχουσες και νέες θεραπείες. Η ανακοίνωση που παρουσιάστηκε από το νοσοκομείο μας εστιάζει στην αναγνώριση προβλεπτικών βιοδεικτών  ανταπόκρισης στη θεραπεία έναντι του PD-1. Η στόχευση του σημείου ελέγχου του ανοσολογικού συστήματος PD-1/PD-L1 αποτελεί υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική σε διάφορους όγκους. Στην παρούσα μελέτη, εκτιμήθηκε η έκφραση του PD-L1 σε κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (circulating tumor cells-CTCs) 70 ασθενών με προχωρημένο ΚΚΤ πριν την έναρξη της θεραπείας, μετά την εισαγωγική θεραπεία, μετά την ολοκλήρωση της Χ-ΑΚΤ και κατά την υποτροπή (6). Η ανίχνευση του PD-L1 πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο υψηλής ευκρίνειας ποσοτικής real time RT-qPCR. Οι ασθενείς που ήταν θετικοί σε PD-L1+ καρκινικά κύτταρα στο τέλος της θεραπείας είχαν βραχύτερους χρόνους επιβίωσης (ολική επιβίωση p=0.005 και επιβίωση ελεύθερη νόσου p=0.013). Με βάση τα δεδομένα αυτά η επικουρική ανοσοθεραπεία (PD1 η PD-L1 αναστολείς)  σε ασθενείς στους οποίους ανιχνεύονται PD-L1+ κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα στο τέλος της χημειοακτινοθεραπείας.    Η μέθοδος αυτή αξιολόγησης του PD-L1 δύναται μελλοντικώς να χρησιμοποιηθεί με σκοπό την επιλογή και την παρακολούθηση ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία έναντι του PD-1.

Επιπλέον, μια ενδιαφέρουσα ανακοίνωση από τον Lee και τους συνεργάτες του αξιολογεί την προβλεπτική αξία του EBV DNA ορού μετά την ολοκλήρωση της IMRT σε ασθενείς με καρκίνο ρινοφάρυγγα(7). Στη μελέτη συμμετείχαν 260 ασθενείς, στους οποίους εκτιμήθηκε η ανίχνευση EBV DNA ορού κατά τη διάγνωση, 8 εβδομάδες και ακολούθως 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της IMRT. Παρατηρήθηκε ισχυρή συσχέτιση του μη ανιχνεύσιμου EBV DNA 8 εβδομάδες και 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της ΙΜRT με την ολική επιβίωση των ασθενών (p=0,039 και p=0,012 αντίστοιχα), καθώς και με το χρονικό διάστημα ελέυθερου προόδου νόσου (p<0,001 και p<0,001 αντίστοιχα). Συνεπώς, η μέτρηση του EBV DNA μετά την  IMRT μπορεί να θεωρηθεί σημαντικός προγνωστικός βιοδείκτης στους ασθενείς με καρκίνο ρινοφάρυγγα.

Τέλος, αξίζει να αναφερθεί η ανακοίνωση από την Kish και τους συνεργάτες της, η οποία πραγματεύεται ένα κρίσιμο θέμα στον ΚΚΤ και αφορά την επίδραση της ηλικίας στην έκβαση των ασθενών (8). Όπως γνωρίζουμε, οι ηλκιωμένοι ασθενείς δεν αντιπροσωπεύονται επαρκώς στις διάφορες κλινικές μελέτες λόγω κακής γενικής κατάστασης. Στην παρούσα μελέτη, πραγματοποιήθηκε ανάλυση τριών μελετών αξιολόγησης των συμβατικών θεραπειών της RTOG (9003, 0129 και 0522), στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ΚΚΤ. Η ανάλυση περιελάμβανε μεγάλο δείγμα ασθενών (2668) και ανέδειξε ότι ασθενείς >70 ετών παρουσίαζαν μικρότερα ποσοστά ολική επιβίωσης, που ήταν εμφανέστερα στους ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό Χ-ΑΚΤ, λόγω υψηλής νεφροτοξικότητας και μυελοτοξικότητας. Απαραίτητος καθίσταται ο σχεδιασμός μελλοντικών μελετών με μεγαλύτερη αντιπροσώπευση ηλικιωμένων ασθενών.

Συμπερασματικά, σε μία ιδιατέρως ετερογενή νόσο όπως ο ΚΚΤ, τρέχουσες έρευνες επικεντρώνονται στη βελτιστοποίηση των υπαρχουσών θεραπευτικών μεθόδων, όπως ο λεμφαδενικός καθαρισμός, αλλά και την αναγνώριση νέων βιοδεικτών, με σκοπό την ομαδοποίηση των ασθενών ανάλογα με τα κλινικά χαρακτηριστικά και την ανταπόκριση στη θεραπεία.

 

ΒΙΒΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. D’Cruz AK, Vaish R, Kapre N, Dandekar M, Gupta S, Hawaldar R, et al. Elective versus Therapeutic Neck Dissection in Node-Negative Oral Cancer. N Engl J Med. 2015 May 31.
  2. Vasu Divi JH, Paul M. Harari, Jay Scott Cooper, Jonathan B. McHugh, Diana Bell, Erich M. Sturgis, Anthony Cmelak, Mohan Suntharalingam, David Raben, Harold E. Kim, Sharon Spencer, George E Laramore, Andy Trotti, Robert Leonard Foote, Christopher J. Schultz, Wade L. Thorstad, Qiang Zhang, Quynh-Thu Le, F. Christopher Holsinger; . Establishing quality indicators for neck dissection: Correlating the number of lymph nodes with oncologic outcomes, NRG Oncology/RTOG 9501-0234. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 6011).
  3. Hisham Mohamed Mehanna WLW, Christopher C McConkey, Joy K Rahman, Max Robinson, Andrew G. J. Hartley, Christopher Nutting, Ned Powell, H Al-Booz, Martin Robinson, Elizabeth Junor, Claire Hulme, Alison Florence Smith, Peter Hall, Janet Dunn;. PET-NECK: A multi-centre, randomized, phase III, controlled trial (RCT) comparing PETCT guided active surveillance with planned neck dissection (ND) for locally advanced (N2/N3) nodal metastases (LANM) in patients with head and neck squamous cell cancer (HNSCC) treated with primary radical chemoradiotherapy (CRT). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 6009).
  4. Alison Florence Smith PH, Claire Hulme, Janet Dunn, Joy K Rahman, Christopher C McConkey, Hisham Mehanna. Is PET-CT guided management for patients with locally advanced head and neck squamous cell cancer (HNSCC) cost-effective? Results from a UK non-inferiority phase III randomized trial. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 6010).
  5. Bhishamjit S. Chera RJA, Joel E. Tepper, Rebecca L. Green, Bahjat F. Qaqish, David N. Hayes, Mark C Weissler, Jared Weiss, Trevor Hackman, Adam M Zanation, Samip Patel, Jose Zevallos, Juneko E. Grilley-Olson, William K. Funkhouser, Nathan Christopher Sheets, William M. Mendenhall; UNC Chapel Hill, Chapel Hill, . A prospective phase II trail of de-intensified chemoradiotherapy for low-risk HPV-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 6004).
  6. George Koutsodontis AS, Margaritis Avgeris, Eirini Maratou, Vassilios Ramfidis, George Konstantinidis, Panagiota Economopoulou, Giannis Kotsantis, Kostas Tsigaridas, Elena Mihal Vagia, Nick Haralambakis, Clarence Sasaki, Andreas Scorilas, Christos Perisanidis, Maria Vasilakopoulou, Alexios Strimpakos, Evi Lianidou, Amanda Psyrri;. PDL1-expressing circulating tumor cells (CTCs) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 6018).
  7. Victor HF Lee DLWK, To-Wai Leung, Cheuk-Wai Choi, Sherry CY Ng, Ka-On Lam, Chun-Kin Sze, Chi-Chung Tong, Patty PY Ho, Wendy WL Chan, Lai-San Wong, Dennis KC Leung, Ann SY Chan, Fong-Ting Chan, Kin-Sang Lau;. Serial early post-IMRT undetectable plasma EBV DNA to predict outcomes in non-metastatic nasopharyngeal cancer. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 6007).
  8. Julie Ann Kish QZ, Corey J. Langer, Felix Nguyen-Tan, David Ira Rosenthal, Randal S. Weber, Marcy A List, Stuart J. Wong, Adam S. Garden, Jay Scott Cooper, Andy Trotti, James A. Bonner, Christopher U Jones, Sue S Yom, Jeff M. Michalski, Christopher J. Schultz, John A Ridge, George Shenouda, Quynh-Thu Le; Moffitt Cancer Center, Tampa, FL. The effect of age on outcome in prospective, phase III NRG Oncology/RTOG trials of radiotherapy (XRT) +/- chemotherapy in locally advanced (LA) head and neck cancer (HNC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 6003).

 

 

Σχολιάστε

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.

scroll to top