Στο άρθρο έγινε μια επιλογή από μελέτες όπου ανακοινώθηκαν για τον ουροθηλιακό καρκίνο στο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Ογκολογίας (ASCO) στο Σικάγο και παρουσιάζονται με κριτική διάθεση.
Από τη
Σοφία Σταματοπούλου
Παθολόγο Ογκολόγο
Νοσοκομείο Metropolitan
O καρκίνος της ουροδόχου κύστης είναι μια συχνή κακοήθεια με 74.690 νέα κρούσματα και 15.580 θάνατοι για το έτος 2013. Είναι η τέταρτη κύρια αιτία καρκίνου στους άνδρες και η όγδοη κύρια αιτία καρκίνου που σχετίζεται με θανάτους. Απαντά πιο συχνά στον Δυτικό κόσμο ενώ ο συχνότερος τύπος είναι το ουροθηλιακό καρκίνωμα. Το πλακώδες και το αδενοκαρκίνωμα της κύστης εμφανίζονται σε πολύ χαμηλότερη συχνότητα. Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης απαντά πιο συχνά σε ηλικιωμένους, ενώ η χημειοθεραπεία βασισμένη στην σισπλατίνη αποτελεί θεραπεία εκλογής στον προχωρημένο η μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο. Επίσης ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών είναι ακατάλληλοι για την χορήγηση θεραπείας λόγω της τοξικότητας της σισπλατίνης και την υψηλή επίπτωση συμπαρομαρτούντων νοσημάτων. Η πρόγνωση της νόσου δεν είναι γενικά καλή, διότι η πλειοψηφία των ασθενών υποτροπιάζει σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα και οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες με συνήθως πτωχά αποτελέσματα.
Η θεραπεία εκλογής για την αντιμετώπιση μυοδιηθητικού καρκίνου ουροδόχου κύστεως είναι η ριζική κυστεκτομή με πυελικό λεμφαδενικό καθαρισμό όμως τα ποσοστά 5-ετούς επιβίωσης είναι 68%, ενώ ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες έχουν ακόμα χειρότερη πρόγνωση με ποσοστά 5-ετούς επιβίωσης 24%-28%. Από τυχαιοποιημένες μελέτες και μεταναλύσεις προκύπτει ότ ι η εισαγωγική χημειοθεραπεία είναι καλά ανεκτή και σχετίζεται με ένα όφελος στην 5-ετή επιβίωση (5%-6%) και ποσοστά πλήρους παθολογοανατομικής ύφεσης (pTo) μεταξύ 30-40%. Ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα μιάς πολυκεντρικής φάσης II μελέτης, στην οποία οι ασθενείς έλαβαν 3 κύκλους εισαγωγικής θεραπείας με dose-dense gemcitabine (1200mg/m2) and cisplatin(70mg/m2), (DDGC) ανα 2 εβδομάδες. Η επιλογή του σχήματος στηρίχθηκε σε μια Ελληνική μελέτη (Bamias et al, Ann Oncol 2013). Τα κριτήρια επιλογής ήταν: νόσος cT2-T4a ή cNo-N1, CrCl >= 50 και το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η πλήρης παθολογοανατομική ανταπόκριση (pT0). Στη μελέτη αυτή τυχαιοποιήθηκαν 31 ασθενείς από τους οποίους οι 25 ολοκλήρωσαν τους 3 κύκλους θεραπείας, ενώ στους έξι ασθενείς έγινε διακοπή θεραπείας λόγω τοξικότητας. Μετά την εισαγωγική θεραπεία και την ριζική κυστεκτομή,oi δέκα ασθενείς παρουσιάζουν πλήρη παθολογοανατομική ύφεση pT0 (32%, 95% CI: 16-48%) ενώ σto 13% των ασθενών έγινε υποσταδιοποίηση σε μη- μυοδιηθητικο καρκίνο ουροδόχου κύστεως. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ικανοποιητική αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας με dose-dense gemcitabine και cisplatin (DDGC) συγκρινόμενα με τα δεδομένα από άλλα σχήματα που έχουν χρησιμοποιηθεί, ωστόσο η αξία των αποτελεσμάτων περιορίζεται στον μικρό αριθμό των ασθενών και το πρόωρο κλείσιμο της μελέτης λόγω τοξικότητας. Συγκεκριμένα, πάνω από 10% των ασθενών παρουσίασαν σημαντικά θρομβοεμβολικά επεισόδια.
Η επικουρική χημειοθεραπεία μετά από ριζική κυστεκτομή εφαρμόζεται σε ασθενείς με νόσο pΤ3-Τ4 και +N μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής χωρίς, όμως, να υποστηρίζεται από ισχυρά βιβλιογραφικά δεδομένα, γεγονός που αποτυπώνεται και στις διεθνείς οδηγίες. Τα αποτελέσματα από την μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ επικουρικής θεραπείας στη βιβλιογραφία, διεξήχθη από την EORTC. Στη μελέτη αυτή 284 ασθενείς με υψηλή πιθανότητα υποτροπής μετά από ριζική κυστεκτομή, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 4 κύκλους επικουρικής θεραπείας με GC, HD-MVAC, MVAC ή 6 κύκλους παρόμοιας θεραπείας εφ’ όσον υποτροπίαζαν. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 7-10 έτη φάνηκε όφελος στο PFS: 2.9 έτη έναντι 0.9 έτη υπέρ της άμεσης επικουρικής θεραπείας (p< 0.0001). Επίσης η διάμεση και 5 ετής επιβίωση ήταν 6.8 έτη and 53.6% αντίστοιχα στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν επικουρική θεραπεία ενώ 4.6 έτη και 47.7% υπέρ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία λόγω υποτροπής, HR: 0.78 (95% CI: 0.56-1.10, p=0.13). Η μελέτη αυτή διεκόπη πρόωρα, λόγω πολύ αργής εισαγωγής ασθενών και αφού ο στατιστικός σχεδιασμός άλλαξε κατά την διάρκεια της διεξαγωγής της. Έτσι, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, το οποίο ήταν η ανάδειξη σημαντικής βελτίωσης στην συνολική επιβίωση, δεν επετεύχθη. Παρά τον περιορισμό αυτό, όμως, η αριθμητική διαφορά υπέρ της άμεσης χημειοθεραπείας ήταν εντυπωσιακή. Αυτό, σε συνδυασμό με τα πρόσφατα ενθαρρυντικά στοιχεία μιας μεταανάλυσης μελετών επικουρικής χημειοθεραπείας σε παρόμοιους ασθενείς, ενδέχεται να αλλάξει το τοπίο της περιεγχειρητικής χημειοθεραπείας στον καρκίνο της ουροδόχου κύστεως. Στον σχολιασμό που έγινε για την μελέτη αυτή κατά την διάρκεια του Συνεδρίου, τονίσθηκε, πάντως, ότι η εισαγωγική χημειοθεραπεία παραμένει η περιεγχειρητική θεραπεία εκλογής στο νόσημα αυτό.
Οι νέοι θεραπευτικοί χειρισμοί στον καρκίνο της ουροδόχου κύστεως στρέφονται σε στοχευτικούς παράγοντες, οι οποίοι έχουν δείξει σημαντική αποτελεσματικότητα σε άλλα νεοπλάσματα. Μέχρι σήμερα η επιλογή της αγγειογένεσης η του μονοπατιού του mTOR ως θεραπευτικούς στόχους δεν έχει δώσει ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Η ανοσοθεραπεία χρησιμοποιείται επί πολλές δεκαετίες στον επιφανειακό καρκίνο ουροδόχου κύστεως. Στο ASCO του 2014, μελέτες σε προθεραπευμένους ασθενείς με προχωρημένο ουροθηλιακό καρκίνο έδειξε σημαντική δραστικότητα δύο παραγόντων, οι οποίοι φαίνεται ότι δρουν (και) ανοσοθεραπευτικά. Συγκεκριμένα, παρουσιάσθηκε μια μελέτη φάσης Ι, του αντι- PD–L1 αντισώματος MPDL3280A. Ανακοινώθηκαν αποτελέσματα 20 ασθενών, οι οποίοι ήταν θετικοί στην χρώση για PD-L1 και ήταν όλοι προθεραπευμένοι. Υπήρξε ένα εντυπωσιακό ποσοστό ανταπόκρισης 50%. Παράλληλα, μια από τις προφορικές ανακοινώσεις περιελάμβανε δείκτες αποτελεσματικότητας του cabozantinib, ενώ υπήρχε και ανηρτημένη ανακοίνωση της αντίστοιχης μελέτης φάσης ΙΙ. Το cabozantinib είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα VEGFR2 και του μονοπατιού MET. Σε 19 ασθενείς ανακοινώθηκε ποσοστό ανταπόκρισης 11%. Πιο σημαντική πληροφορία ήταν ότι οι λιγότερο ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (με βάση τα αρχικά επίπεδα Tregs) ανταποκρίθηκαν καλύτερα στην θεραπεία με cabozantinib. Παράλληλα, ασθενείς στους οποίους ο υποδοχέας PD-1 στα Tregs δεν αυξήθηκε ιδιαίτερα κατά την διάρκεια της θεραπείας, ανταποκρίθηκαν καλύτερα. Τα αποτελέσματα αυτά σηματοδοτούν την έναρξη ερευνητικού ενδιαφέροντος της ανοσοθεραπείας στον προχωρημένο ουροθηλιακό καρκίνο.
