Κυριακή, 21 Ιούλιος 2019

Ανασκόπηση των δεδομένων του καρκίνου του πνεύμονα από το πρόσφατο ESMO

Φεβρουάριος 19, 2019 2:28 Κατηγορία: Παρουσίαση Συνεδρίων A+ / A-

Η εμπειρία του πρόσφατου ESMO στο Μόναχο, ήταν πλούσια σε καινούργια γνώση σε όλο το φάσμα της ογκολογίας. Οι ανακοινώσεις αναφορικά με τον καρκίνο του πνεύμονα, είχαν εξέχουσα θέση. Κατά τη διάρκεια της εναρκτήριας εκδήλωσης, η ESMO βράβευσε τέσσερις διακεκριμένους ογκολόγους. Ένα σημαντικό μέρος του έργου τους αφορούσε τη στόχευση των υποδοχέων EGFR στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Εκτός από τις βραβευθείσες ομιλίες, υπήρξαν πολλές προφορικές ανακοινώσεις καθώς και πόστερ σχετιζόμενα με τη βιολογία και τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα.

Όπως ανέφερε ο καθηγητής Jean-Charle Soria, (Πανεπιστήμιο Paris Sud, Γαλλία), “..μετά την επιτυχία των στοχευουσών θεραπειών στον EGFR μεταλλαγμένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, έπρεπε να αντιμετωπίσουμε τους μηχανισμούς αντίστασης που ανέκυψαν.” Οι προκλινικές και κλινικές μελέτες που ακολούθησαν, οδήγησαν στην ανάπτυξη ενός αριθμού καινούργιων EGFR αναστολέων, από τους οποίους το osimertinib έδειξε ότι αναστέλλει αποτελεσματικά τόσο τις κοινές μεταλλάξεις του EGFR, όσο και την Τ790Μ μετάλλαξη αντίστασης, ενώ παράλληλα δεν παρουσιάζει ιδιαίτερη δράση στον πληθυσμό που δεν φέρει μεταλλάξεις του EGFR. Βασιζόμενοι σε αυτά τα ευρήματα και δεδομένου ότι το osimertinib, παρουσιάζει ένα καλά ανεκτό προφίλ τοξικότητας και διέρχεται τον αιματεγκεφαλικό φραγμό, το φάρμακο αυτό αποτελεί πλέον εγκεκριμένη θεραπεία σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που φέρουν τη μετάλλαξη Τ790Μ, τόσο σε επιδείνωση της νόσου μετά από θεραπεία με άλλα EGFR TKIs όσο και ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε μη προθεραπευμένους ασθενείς. “Ένα από τα φλέγοντα ζητήματα προς το παρόν, αποτελεί το πώς μπορούμε να ξεπεράσουμε την αντίσταση στην θεραπεία πρώτης γραμμής με osimertinib”, ανέφερε ο καθηγητής Pasi Jänne (Dana Farber Cancer Institute, USA)

ΝΕΟΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ERLOTINIB ΒΕΛΤΙΩΝΕΙ ΤΗΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΚΑΙ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΣΤΟ EGFR.

Οι τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές για το στάδιο 3Α-Ν2 για το μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα περιλαμβάνουν συνδυασμό χημειοθεραπείας – ακτινοθεραπείας, χειρουργική αφαίρεση ακολουθούμενη από επικουρική χημειοθεραπεία, ή νεοεπικουρική χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από χειρουργική αφαίρεση. Παρόλα αυτά ο ρόλος της κάθε θεραπευτικής προσέγγισης, καθώς και τα ακριβή οφέλη δεν έχουν αποσαφηνιστεί. Επιπλέον, παρά το γεγονός ότι ο συνδυασμός χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας παραμένει η πιο θεμιτή θεραπεία για το στάδιο 3Α, τα υψηλά ποσοστά τοξικότητας περιορίζουν τη χρήση του.

Το προηγούμενο διάστημα, η τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 ADJUVANT/CTONG – 1104, έδειξε ότι η επικουρική θεραπεία με gefitinib σε σύγκριση με χημειοθεραπεία, συσχετίστηκε με λιγότερη τοξικότητα και σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος ελεύθερου νόσου,( PFS) σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, σταδίου 2-3Α (Ν1-Ν2) και μετάλλαξη στο EGFR. Επιπλέον, κλινικές μελέτες έδειξαν ότι νεοεπικουρική θεραπεία με erlotinib, είναι ασφαλής και συσχετίστηκε με πολύ καλή ανταπόκριση σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα σταδίου 3Α-Ν2.

Πιο πρόσφατα δεδομένα από την τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 2 EMERGING/CTONG – 1103, αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα του erlotinib σε σύγκριση με το συνδυασμό cisplatin-gemcitabine, ως νεοεπικουρική θεραπεία σε ασθενείς με στάδιο 3Α-Ν2, EGFR μεταλλαγμένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 να λάβουν είτε erlotinib σε δόση 150mg/ημερησίως για 6 εβδομάδες, ή συνδυασμό σισπλατίνης σε δόση 75mg/m2 την ημέρα 1 με γεμσιταμπίνη σε δόση 1250mg/m2 την ημέρα 1 και την ημέρα 8, ανα 21 ημέρες για 2 κύκλους. Μετά τη χειρουργική επέμβαση, οι ασθενείς ελάμβαναν θεραπεία με erlotinib για 1 χρόνο ή μέχρι υποτροπής της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας ή συνδυασμό σισπλατίνης-γεμσιταβίνης για άλλους 2 κύκλους εκτός εαν εμφάνιζαν υποτροπή ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αντικειμενική ανταπόκριση. (ORR). Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριελάμβαναν την πλήρη χειρουργική εξαίρεση και την υποσταδιοποίηση των λεμφαδενικών ομάδων, την πλήρη ανταπόκριση, το διάστημα ελεύθερο νόσου και το προφίλ ασφάλειας.

Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας έδειξε ότι το erlotinib συσχετίστηκε με βελτιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση στον πληθυσμό με δυνητικά θεραπεύσιμη νόσο (54% στην ομάδα του erlotinib έναντι 34% στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Παρόλο που δεν παρατηρήθηκαν πλήρεις ανταποκρίσεις σε καμία από τις δύο ομάδες, η μέγιστη παθολογοανατομική ανταπόκριση ήταν 11% στην ομάδα του erlotinib και 0% στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Επιπλέον δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις συνολικές πλήρεις εκτομές και στις υποσταδιοποιήσεις των λεμφαδενικών ομάδων ή στον τύπο των χειρουργικών επεμβάσεων. Ο μέσος όρος του διαστήματος ελεύθερου νόσου στον δυνητικά θεραπεύσιμο πληθυσμό, ήταν 21,5 μήνες στην ομάδα του erlotinib έναντι 11,9 μήνες στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Από αναλύσεις σε υποομάδες φάνηκε ότι ιδιαίτερο όφελος στο διάστημα ελεύθερο νόσου, είχαν οι νεότεροι ασθενείς (<60 ετών), οι γυναίκες ασθενείς, ασθενείς με N2 νόσο, αλλά και όσοι έφεραν μετάλλαξη του EGFR στο εξώνιο 19.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, ανεξαρτήτως σοβαρότητας, στη διάρκεια της νεοεπικουρικής θεραπείας παρατηρήθηκαν στο 76% των ασθενών που λάμβαναν erlotinib και στο 88% των ασθενών που λάμβαναν χημειοθεραπεία. Το προφίλ τοξικότητας ήταν τελείως διαφορετικό για τις δύο ομάδες θεραπειών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα του erlotinib ήταν το εξάνθημα (68% ένατι 29% στην ομάδα της χημειοθεραπείας), η διάρροια (24% έναντι 0%), και ο βήχας (16% έναντι 6%) ενώ αντίστοιχα στην ομάδα της χημειοθεραπείας οι πιο συχνές ήταν ο έμετος (44% έναντι 0%), ανορεξία (41% έναντι 0%) και ουδετεροπενία και λευκοπενία (38% έναντι 0%). Στην ομάδα του erlotinib δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού κατά την μετεγχειρητική επικουρική θεραπεία ήταν πιο συχνές στην ομάδα του erlotinib: 70% έναντι 59% στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Αντίθετα, ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 ήταν πιο συχνές στην ομάδα της χημειοθεραπείας: 29% έναντι 14% στην ομάδα του erlotinib.

Τα αποτελέσματα αυτά της EMERGING/CTONG -1103 ανέδειξαν ένα σημαντικο και συνάμα δύσκολο θέμα στον καρκίνο του πνεύμονα. Παρόλα αυτά, είναι απαραίτητη η περαιτέρω μελέτη και αξιολόγηση πριν τα EGFR TKIs κερδίσουν μια θέση στην νεοεπικουρική θεραπεία στον τοπικά προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκινο του πνεύμονα που φέρει EGFR μετάλλαξη.

ΜΕΤ ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΚΑΙ ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΕΣ EGFR ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ: ΠΙΘΑΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ OSIMERTINIB.

Το osimertinib, είναι ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης τρίτης γενιάς, που αναστέλλει τόσο τις κοινές μεταλλάξεις του EGFR όσο και την μετάλλαξη αντίστασης Τ790Μ. Το προηγούμενο διάστημα, η τυχαιοποιημένη μελέτης φάσης 3, FLAURA, έδειξε ότι το osimertinib σχετίζεται με αυξημένη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, με EGFR μετάλλαξη που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, σε σύγκριση με τις, ως τώρα, θεραπείες εκλογής, gefitinib ή erlotinib.

Ενώ έχει ευρέως αναφερθεί ότι μηχανισμοί αντίστασης στη θεραπεία δεύτερης γραμμής με osimertinib, είναι επίκτητες μεταλλάξεις του EGFR, καθώς και ενίσχυση του MET και του HER2, οι μηχανισμοί αντίστασης στη θεραπεία πρώτης γραμμής με osimertinib δεν είναι γνωστοί. Για να ερευνηθούν αυτοί οι μηχανισμοί αντίστασης, δείγματα από πλάσμα ασθενών που συμμετείχαν στην μελέτη FLAURA και παρουσίασαν επιδείνωση νόσου ή διακοπή θεραπείας, αναλύθηκαν με NGS (next generation sequencing). Δείγματα σε ζεύγη εξετάσθηκαν από 113 ασθενείς στη ομάδα του osimertinib και από 159 ασθενείς από την ομάδα της κλασικής θεραπείας. Η αναλυση με NGS στο πλάσμα εστίασε στις γενωμικές μεταβολές στο κυκλοφορούν DNA του όγκου.

Μεταλλάξεις του EGFR, βρέθηκαν στα αρχικά δείγματα πλάσματος σε 91/113 (81%) των ασθενών στην ομάδα του osimertinib, και σε 129/159 (81%) των ασθενών που λάμβαναν gefitinib ή erlotinib. Οι πιο συχνοί μηχανισμοί επίκτητης αντίστασης στη θεραπεία με EGFR TKI ήταν η μετάλλαξη EGFR-T790M (47%), η ενίσχυση του ΜΕΤ (4%) και η ενίσχυση του HER2 (2%). Μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής με osimertinib ,οι πιο συχνές μεταλλαγές που παρατηρήθηκαν ήταν η ενίσχυση του ΜΕΤ (15%), δευτερεύουσες μεταλλάξεις του EGFR, ιδίως η C797X (7%) και η ενίσχυση του HER2 (2%). Άλλες γενετικές διαφοροποιήσεις συμπεριλάμβαναν μεταλλάξεις στο PIK3CA (7%), BRAF και KRAS (3% και τα δυο γονίδια). Σε αυτή την ομάδα δεν παρατηρήθηκε η μετάλλαξη αντίστασης Τ790Μ. Δεν παρατηρήθηκαν καινούργιοι μηχανισμοί αντίστασης. Μελέτες που αναμένεται να ολοκληρωθούν στο εγγύς μέλλον, συμεριλαμβανομένης της μελέτης ELIOS, θα κοινοποιήσουν ανάλυσεις από ιστικά παρασκευάσματα σχετικά με μηχανισμούς αντίστασης στην πρώτης γραμμής θεραπεία με osimertinib.

Μια ακόμη αξιόλογη μελέτη στον καρκίνο του πνεύμονα, ήταν μια μελέτη φάσης 2 που αξιολόγησε τα αποτελέσματα ενός αναστολέα του MET, tepotinib σε συνδυασμό με gefitinib έναντι χημειοθεραπείας σε ασθενείς με MET-θετικό, EGFR-μεταλλαγμένο, Τ790Μ-αρνητικό, προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, που παρουσίασαν αντίσταση σε θεραπεία με EGFR TKI. Τα αποτελέσματα έδειξαν λοτι ο σοχευμένος συνδυασμός θεραπείας σχετίστηκε με σημαντική βελτίωση στο διάστημα ελέυθερο νόσου στους ασθενείς με ΜΕΤ ενίσχυση. Επιπλέον, ο συνδυασμός tepotinib-gefitinib σχετίστηκε με υψηλότερα ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης (45% έναντι 33% στην ομάδα της χημειοθεραπείας) και γενικά ήταν καλά ανεκτός.

Συμπερασματικά, το τοπίο στην θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα συνεχώς  εμπλουτίζεται, Οι νέοι συνδυασμοί θεραπειών βασίζονται στο μοριακό προφίλ του εκάστοτε ασθενή, καθιστώντας έτσι την εξατομικευμένη ιατρική, αναγκαιότητα της σύγχρονης θεραπευτικής.

Από τη Στεφανία Γκούρα, Ειδικ. Παθολογικής Ογκολογίας, Πανεπιστημιακή Ογκολογική Κλινική, ΠΓΝ Ιωαννίνων 


Σχολιάστε

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.

scroll to top