Δευτέρα, 18 Νοέμβριος 2019

Αφιέρωμα: Σχέση Καρκίνου και Κληρονομικότητας

Οκτώβριος 8, 2013 4:42 Κατηγορία: Επιστημονικά Νέα A+ / A-

Εξελίξεις και προκλήσεις στη γενετική των οικογενών συνδρόμων

Screenshot_3

Άννα Μαργιολάκη και Εμμανουήλ Σαλούστρος

Ιατρείο Κληρονομικού Καρκίνου

Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου – Γ.Ν. «Βενιζέλειο»

cancer_genetics@pagni.gr

Οι πρόσφατες επιστημονικές και τεχνολογικές εξελίξεις στον τομέα της γενετικής (genetics) και γονιδιωματικής (genomics) έχουν επιφέρει επαναστατική αλλαγή στο τρόπο με τον οποίο προσεγγίζουμε την γενετική συμβουλευτική, τις γενετικές εξετάσεις, τη στοχευμένη θεραπεία και τον προληπτικό έλεγχο φέρνοντας πιο κοντά το στόχο της εξατομικευμένης ιατρικής (personalized medicine). Χαρακτηριστικά της γενετικής συμβουλευτικής που θέτουν νέες προκλήσεις στην ογκολογία, περιλαμβάνουν την εστίαση όχι μόνο στον ασθενή αλλά και στην οικογένεια, αλλά και τον γενετικό έλεγχο για κοινούς και πιο σπάνιους γονιδιωματικούς δείκτες (genomic markers) που σχετίζονται με αυξημένο κινδύνο ανάπτυξης καρκίνου. Για τους γιατρούς, γενετικούς συμβούλους, νοσηλευτές και όλα τα μέλη της ομάδας που συμμετέχουν στη φροντίδα ογκολογικών ασθενών, το μέλλον της εξατομικευμένης ιατρικής είναι εδώ.

Ωστόσο, ο ενθουσιασμός για την εξατομικευμένη γονιδιωματική προήλθε μετά από δεκαετίες επιστημονικής έρευνας στην γενετική του ανθρώπου και στη κλινική γενετική. Μελετώντας τα διδάγματα που αντλήθηκαν κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης της γενετικής συμβουλευτικής για τον καρκίνο (Genetic Cancer Risk Assessment) θα κατανοήσουμε το εύρος των προκλήσεων που αντιμετωπίζουμε σήμερα στην εφαρμογή της γονιδιωματικής τεχνολογίας στην ιατρική πρακτική.

Η Γενετική του κληρονομικού καρκίνου. Η πρώτη δεκαετία ανακαλύψεων και η κλινική εφαρμογή.

Στις μέρες μας, η εξατομικευμένη ιατρική, βασισμένη στην μοριακή κατανόηση των μηχανισμών της νόσου, οδήγησε σε νέα συστήματα ταξινόμησης, καθώς και σε πιο αποτελεσματικές προληπτικές και θεραπευτικές παρεμβάσεις. Το Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου των Η.Π.Α. (National Cancer Institute) ορίζει την εξατομικευμένη ιατρική ως «την άσκηση ιατρικής που χρησιμοποιεί πληροφορίες για τα γονίδια, τις πρωτεΐνες και το περιβάλλον ενός ατόμου, για την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου» [1]. Αντίστοιχα, με τη γενετική που αναφέρεται στη μελέτη των μεμονωμένων γονιδίων, ο ταχύτατα αναπτυσσόμενος τομέας της γονιδιωματικής αναφέρεται στη μελέτη όλων των γονιδίων ή αλλιώς του συνόλου του γονιδιώματος του ανθρώπου [2]. Γενετικές αναλύσεις ενός ή περισσοτέρων γονιδίων έχουν βρει εφαρμογή στην προσυμπτωματική εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου, καθώς και στη διάγνωση, πρόγνωσ και θεραπευτική των ογκολογικών ασθενών. Στην ογκολογία, η χρήση των προσυμπτωματικών γενετικών εξετάσεων και οι στοχεύουσες θεραπείες (targeted therapies), προσαρμοσμένες στο γενετικό προφίλ των καρκινικών όγκων, είναι σημαντικά όπλα στην αντιμετώπιση των καρκίνων του μαστού, του παχέος εντέρου, του πνεύμονα και άλλων εντοπίσεων [3-7].

Έχουμε συμπληρώσει περισσότερο έναν αιώνα εμπειρίας στην κλινική εφαρμογή στην ογκολογία των επιτευγμάτων της έρευνας στον τομέα της γενετικής και της γονιδιωματικής. Στο γύρισμα του αιώνα, η φαινομενική σύγκρουση μεταξύ της «μολυσματικής» και «χρωμοσωμικής» θεωρείας για την αιτιολογία του καρκίνου, όπως διατυπώθηκε από τις έρευνες των Rous [8] και Boveri [9] αντίστοιχα, επιλύθηκε μισό αιώνα αργότερα με την ανακάλυψη του ρόλου των ογκογονιδίων. Η ανακάλυψη ότι ανθρώπινα ομόλογα των ογκογονιδίων που ανακαλύφθηκαν αρχικά σε ρετροΪους, ήταν παρόντα στο γονιδίωμα υγειών ανθρώπων, καθώς και ότι τα ίδια γονίδια μπορούν όταν απορρυθμιστούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη αιματολογικών και συμπαγών κακόηθων νεοπλασμάτων, αποτέλεσε επανάσταση στην ογκολογία [10].  Πιο σχετικό με το μοντέλο της ανθρώπινης ευαισθησία στον καρκίνο ήταν η διατύπωση του «Knudson 2-hit model» για την ανάπτυξη του ρετινοβλαστώματος και η εμπειρική απόδειξη του με την ανακάλυψη των ογκοκατασταλτικών γονιδίων (tumor suppressor genes). Τα γονίδια αυτά παρουσιάζουν ετερόζυγες μεταλλάξεις στο γενετικό υλικό των γονάδων (germline DNA), αλλά και τα δύο αλληλόμορφα λείπουν ή είναι μεταλλαγμένα στον γονιδίωμα του όγκου (tumor DNA) [11].

Η κλωνοποίηση των γονιδίων που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης μερικών από τους πιο συχνούς τύπους καρκίνου (μαστού, ωοθηκών, παχέος εντέρου) στα τέλη της δεκαετίας του 1990 ακολουθήθηκε γρήγορα από μια σειρά μελετών εφαρογής τους στη κλινική πράξη [3-5,10,12] Κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων δεκαετιών, πάνω από 50 σύνδρομα ευαισθησίας στον καρκίνο έχουν συνδεθεί με κληρονομούμενες μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια [13]. Η εφαρμογή μεθόδων προσυμπτωματικού ελέγχου και προφυλακτικών χειρουργικών επεμβάσεων για τα κακοήθη νεοπλάσματα που οφείλονται σε μεταλλάξεις ορισμένων από τα γονίδια αυτά, αποτέλεσε ένα σημαντικό επίτευγμα της ογκολογίας σε αυτό το διάστημα [3-5, 14-20]. Η εμπειρία αυτή μας δίδαξε ότι η ίδια μετάλλαξη σε διαφορετικά γονίδια είναι δυνατόν να οδηγήσει στην ίδια κλινική εκδήλωση ή φαινότυπο. Για παράδειγμα μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών. Αυτή η έννοια της γενετικής ετερογένειας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν όταν αποφασίζουμε την διενέργεια μιας γενετικής εξέτασης. Σε άλλες περιπτώσεις όμως, μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε διαφορετικό τμήμα του ίδιου γονιδίου μπορεί να συσχετίζονται με διαφορετικές κλινικές εκδηλώσεις (π.χ., μεταλλάξεις του γονιδίου RET στο σύνδρομο πολλαπλής ενδοκρινής νεοπλασίας τύπου 2 [ΜΕΝ2Α] και στον οικογενή καρκίνο του θυρεοειδούς). Αυτή η έννοια της σχέσης γονοτύπου-φαινοτύπου πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψιν στην κλινική πράξη [10]. Τέλος, οι αλληλεπιδράσεις των γονιδίων μεταξύ τους και των γονιδίων με το περιβάλλον πάντα συμβαίνουν, και αυτή η πολυγονιδιακή και πολυπαραγοντική αιτιολογία του καρκίνου αποτελεί θεμελιώδη έννοια που επηρρεάζει κάθε γενετική ή γονιδιακή εξέταση που σκοπό έχει την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης της νόσου. Πρόσφατα, η εφαρμογή των νεότερων τεχνολογιών ανάλυσης του γονιδιώματος οδήγησε στην ανακάλυψη κοινών αλλά και σπάνιων γενετικών παραλλαγών με ενδιάμεση  διεισδυτικότητα (penetrance) και διευκόλυνε το χαρακτηρισμό του γονιδιώματος των καρκινικών όγκων με προφανές όφελος για την μοριακής τους στόχευση [7].

Ευτυχώς, οι άκρως διεισδυτικές μεταλλάξεις που αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου (P53, APC, BRCA1/2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PTEN, κλπ) είναι σχετικά σπάνιες. Εξαίρεση αποτελεί η περίπτωση ορισμένων συγκεκριμένων πληθυσμών όπως είναι οι Εβραίοι φυλής Ashkenazi). Γενετικές παραλλαγές που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα με τεχνολογία σάρωσης εκατοντάδων χιλιάδων μονήρων νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) σε δείγματα ασθενών και υγειών ατόμων, θα μπορούσαν να αποτελέσουν δείκτες με σχετικά υψηλή συχνότητα στο πληθυσμό που σχετίζονται όμως με πολύ μικρή αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου [21]. Όπως θα συζητησουμε στην επόμενη ενότητα αυτής της μονογραφίας, το νέο κύμα των εφαρμογών της γονιδιωματικής που αποσκοπεί στην ολοκλήρωση του χάρτη του ανθρώπινου γονιδιώματος και στην καταγραφή των φυσιολογικών παραλλαγών του, αλλά και η επικείμενη διαθεσιμότητα των δοκιμασιών αλληλούχισης του συνόλου του γονιδιώματος ενός ανθρώπου ή ενός καρκινικού όγκου, πιστεύεται ότι θα αλλάξουν τον τρόπο άσκησης της ογκολογίας. Οι τεχνολογίες αλληλούχισης (sequencing technologies) ήδη εφαρμόζονται για την ανίχνευση μεταλλάξεων σε ανθρώπινους όγκους, με σκοπό την επιλογή στοχευμένων θεραπειών. Κατά τη διαδικασία αυτή, οι συγκρίσεις συνήθως γίνονται μεταξύ του γονιδιώματος του όγκου και την αλληλουχία του σπερματικού γενετικού υλικού. Για το λόγο αυτό, είναι πολύ πιθανό οι ογκολόγοι αλλά και όλοι όσοι ασχολούνται με τη φροντίδα των ογκολογικών ασθενών να είναι οι πρώτοι που θα εφαρμόσουν τις εφαρμογές της γονιδιωματικής στην κλινική πράξη.

Πριν όμως φτάσουμε στο σημείο αυτό, είναι σημαντικό να αναγνωρίσουμε ορισμένα «σκληρά μαθήματα» που διδαχθήκαμε από την πρακτική εφαρμογή της «εξατομικευμένης γενετικής» στην θεραπεία του καρκίνου. Ένα από τα πιο σημαντικά συμπεράσματα είναι ότι η ακρίβεια της διάγνωσης που μας δίνει το κλινικό εργαστήριο είναι τόσο κρίσιμη όσο και οι μέχρι σήμερα επιτεύξεις στα ερευνητικά εργαστήρια. Τα αποτελέσματα μιας εσφαλμένης γενετικής εξέτασης μπορεί να είναι καταστροφικά [22]. Στην γονιδιωματική εποχή, έχουν αναφερθεί αντίστοιχα λανθασμένα αποτελέσματα μελετών, γεγονός που υποδηλώνει προβλήματα στο πειραματικό μέρος ή στην ανάλυση των αποτελεσμάτων [23]. Είναι σημαντικό τόσο για τις γενετικές εξετάσεις όσο και για τις αναλύσεις του  γονιδιωματικού «προφίλ» να εφαρμόζονται πρότυπα διασφάλισης ποιότητας, όπως συμβαίνει για παράδειγμα στη πολιτεία της Νέας Υόρκης των Η.Π.Α. [24]. Ένα δεύτερο μάθημα από την εποχή της γενετικής είναι η σημασία της κλινικής εφαρμογής. Ακριβώς όπως οι εργαστηριακές πρακτικές πρέπει να είναι τυποποιημένες, έτσι και η γονιδιωματικής εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου και η μεταφορά της στη κλινική πράξη θα πρέπει να βασίζονται σε καθιερωμένα μοντέλα και να εφαρμόζονται μέσα σε συγκεκριμένα πλαίσια  [3, 13, 25-26].

 

Γενομικές Εφαρμογές: Η νέα εποχή της εξατομικευμένης ιατρικής

Μία από τις ανησυχίες που συνοδεύουν την ευρεία εφαρμογή της γονιδιωματικής στην ογκολογία είναι ο κίνδυνος της «πρόωρης υιοθέτησης» των γονιδιωματικών τεστ στην κλινική πρακτική. Πράγματι, η πλειοψηφία των πολυμορφισμών (variants) που ανακαλύφθηκαν με τις whole-genome associated studies τόσο στην ογκολογία όσο και στις άλλες ιατρικές ειδικότητες ΔΕΝ πιστεύεται ότι είναι έτοιμες για εφαρμογή στη καθημερινή κλινική πράξη [3,27]. Σε αντίθεση με τις γενετικές μεταλλάξεις που ανακαλύφθηκαν κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, οι νέες «γονιδιωματικής» παραλλαγές που έχουν συσχετιστεί με τις διάφορες μορφές καρκίνου, δεν σχετίζονται με σαφώς χαρακτηριζόμενα σύνδρομα ή σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νόσου ώστε να διακιολογεί την εφαρμογή προληπτικών παρεμβάσεων. Στην εποχή της γενετικής και με την εφαρμογή της ανάλυσης σύνδεσης (linkage analysis) ανακαλύφθηκαν μονογονιδιακές νόσοι, όπως ο καρκίνος του μαστού [28] με αποτέλεσμα την περαιτέρω επιστημονική έρευνα των μηχανισμών πρόκληση της νόσου, καθώς και την απόδειξη της κλινικής αποτελεσματικότητας των προληπτικών παρεμβάσεων (προσυμπτωματικός έλεγχος-προφυλακτικές χειρουργικές επεμβάσεις). Παρ ‘όλα αυτά, περισσότερο από 15 χρόνια μετά την ευρεία αποδοχή του γενετικού ελέγχου για μεταλλάξεις του BRCA1, νέες κυτταρικές λειτουργίες εξακολουθούν να ανακαλύπτονται για το συγκεκριμένο γονίδιο [29] γεγονός που καθιστά πολύπλοκη τη πρόβλεψη της λειτουργικής και κατά συνέπεια της κλινικής σημασίας ορισμένων από τις μεταλλάξεις (ιδίων εκείνων που προκύπτουν από αλλαγές ενός μόνο αμινοξέος) που συνήθως ανιχνεύονται [30].

Το ίδιο πρόβλημα χαρακτηρίζει την εφαρμογή στην κλινική πράξη των αποτελεσμάτων της γονιδιωματικής έρευνας που αφορά στο λειτουργικό ρόλο των περίπου 50.000 έως 200.000 SNPs που έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης νόσου [31]. Οι γονιδιώματικές αυτές μελέτες έχουν οδηγήσει στην ανακάλυψη νέων μηχανισμών πρόκλησης νόσου, όπως συνέβει στη περίπτωση της τύφλωσης των ενηλίκων που οφείλεται στην εκφύλιση της ωχράς κηλίδας [32]. Καθώς όμως η μεταφραστική έρευνα συνεχίζεται, οι εφαρμογές των ανακαλύψεων της γενετικής-γονδιωματικής στη κλινική πράξη θα γίνονται όλο και περισσότερο εμφανείς. Για παράδειγμα, μπορεί να είναι  δυνατόν σύντομα να διαθέτουμε γενετικές εξετάσεις για πολυμορφισμούς του γονιδίου BRCA2 που επηρεάζουν την διεισδυτικότητα (δηλαδή την εκδήλωση των μορφών καρκίνου που σχετίζονται με ματαλλάξεις του γονιδίου) ακόμη και αν δεν γνωρίζουμε πλήρως τη λειτουργία τους [33-34]. Ωστόσο, ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης νόσου που προέκυψε από τις διάφορες γονιδιωματικές μελέτες (genome-wide association studies ή GWAS) είναι σχετικά χαμηλός για να δικαιολογήσει την εφαρμογή μεθόδων προσυμπτωματικού ελέγχου ή προληπτικών παρεμβάσεων των φορέων [13].  Εξαίρεση ίσως αποτελούν οι περιπτώσεις του οικογενούς καρκίνου του όρχεος και οι οικογενεις μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές, για τις οποίες η εκτίμηση του κινδύνου είναι αρκετά υψηλή για να δικαιολογήσει την ενημέρωση των ασθενών-φορέων για τα αποτελέσματα της γονοτύπησης  πάντα στα πλαίσια ερευνητικών μελετών [21].  Στην περίπτωση των άλλων SNPs που σχετίζονται με άλλες νεοπλασίες, είναι επίσης αλήθεια ότι ένα πολύ μικρό υποσύνολο του πληθυσμού θα είναι σε σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εάν φέρουν 2 ή περισσότερους πολυμορφισμούς που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Πιστεύεται ότι η πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση μεταξύ SNPs μπορεί να οδηγεί σε αύξηση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης νεοπλασίας, τέτοια που να δικαιολογεί την προληπτική παρέμβαση [35].  Όπως συνέβει στην περίπτωση της εφαρμογής των γενετικών μεταλλάξεων στη κλινική πράξη, η μετάφραση των δεικτών κινδύνου για καρκίνο όπως αυτοί προέκυψαν από τις μελέτες GWAS θα πρέπει να γίνει μέσα από προσεκτικά σχεδιασμένες ερευνητικές μελέτες [36].

Ενώ η απόδειξη της κλινικής χρησιμότητας των γενετικών ή γονιδιωματικών προβλεπτικών δεικτών δεν εξαρτάται από μια πλήρη κατανόηση της βιολογικής λειτουργίας της γενετικής παραλλαγής, μια τέτοια κατανόηση παραμένει κρίσιμη για την φαρμακολογική στόχευση. Η έλλειψη των λειτουργικών μοντέλων για τις περισσότερες ασθένειες που σχετίζονται SNPs παραμένει ένα σημαντικό εμπόδιο για την ανάπτυξη «προληπτικής» φαρμακευτικής αγωγής. Μια μηχανιστική κατανόηση του συνόλου του γονιδιώματος, καθώς και των επιγενετικών μεταβολών που επηρεάζουν το γονιδίωμα είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για την περισσότερο ακριβή πρόβλεψη του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου [17,37].  Επιγενετικές φαινόμενα όπως «αποσιώπηση» των γονιδίων με την προσθήκη ομάδων μεθυλίου που επηρεάζουν κρίσιμες περιοχές ελέγχου («μεθυλίωση υποκινητή») δεν αλλάζουν την αλληλουχία του DNA και δεν ανιχνεύονταν με τις μεθόδους ανάλυσεις  γονιδιώματος πρώτης γενιάς (Sanger Sequencing). Ομοίως, ο όλο και σημαντικότερος ρόλος των μικρών μορίων RNA που επίσης ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων (microRNAs), θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ως μέρος του χαρακτηρισμού του εξατομικευμένου γονιδιωματικού προφίλ, δεδομένου ότι και οι δύο αυτοί επιγενετικοί και γενετικοί μηχανισμοί μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο για ασθένειες όπως ο καρκίνος.

Περισσότερο σύγχρονες είναι οι τεχνολογίες αλληλουχίσης του γονιδιώματος επόμενης γενιάς (next generation sequencing technologies) οι οποίες έχουν εφαρμοστεί για την ανάλυση του γονιδιώματος τόσο καρκινικών όγκων όσο και ασθενών, και έχουν επιφέρει ένα «κατακλυσμό δεδομένων» στην γενετική και γονιδιωματική του καρκίνου. Το κόστος των τεχνολογιών αλληλούχισης επόμενης γενιάς  συνεχίζει να μειώνεται, γεγονός που προβλέπεται να διευκολύνει τη διαθεσιμότητα των terabytes δεδομένων της γονιδιωματικής ανάλυσης ανά ασθενή κατά την επόμενη δεκαετία. Με τον σημερινό ρυθμό των τεχνολογικών εξελίξεων, η ανάλυση του συνόλου του ανθρωπίνου γονιδιώματος θα μπορούσε να κοστίσει US $ 1000 κατά το έτος 2014, και μόλις US $ 100 μέχρι το έτος 2020 [7].  Ωστόσο, οι προσπάθειες για να τον πλήρη χαρακτηρισμό δυνητικά παθογόνων μεταλλάξεων στο γονιδίωμα ενός μόνο άνδρα ηλικίας 40 ετών χρειάστηκε εργασία από μια ομάδα επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων για διάστημα μεγαλύτερο από ένα χρόνο [38].  Οι προκλήσεις που αντιμετωπίζει η κλινική εφαρμογή της γονιδιωματικής στην καθημερινή πράξη περιλαμβάνουν τις αδυναμίες που έχουν οι σημερινές πλατφόρμες αλληλούχισης (π.χ., αδυναμία να εντοπίσει τις διαρθρωτικές αλλαγές γονιδιώματος ή να διακρίνει μεταλλάξεις στο ίδια ή διαφορετικά χρωμοσώματα), η απουσία του κεντρικού χώρου αποθήκευσης των σπάνιων πολυμορφισμών αλλά και των μεταλλάξεων που ευθύνονται για την εμφάνιση ασθενειών, καθώς και την ανάγκη για την διαχρονική παρακολούθηση των ασθενών και την γενετική συμβουλευτική βασισμένη στη νέα πληροφορία [39]. Υπολογίζεται ότι 50 έως 100 παραλλαγές που εμπλέκονται σε κληρονομικές διαταραχές ανιχνεύονται κατά την ανάλυση του γονιδιώματος ενός υγειούς ανθρώπου [40].  Η ερμηνεία αυτών των ευρημάτων θα απαιτήσει μια σημαντικά βελτιωμένη αλληλουχία αναφοράς ανθρώπινου γονιδιώματος, η οποία θα χρησιμοποιείται για τη σύγκριση κάθε άλλου γονιδιώματος προκειμένου να συμπεραίνουμε τη κλινική σημασία των όποιων ευρημάτων [41]. Η πρόκληση είναι η γενετική συμβουλετική που πρέπει να ακολουθήσει την ανάλυση της γενετικής πληροφορίας. Για να γίνει καλύτερα κατανοητό αυτό θα πρέπει κάποιος να σκεφτεί ότι μια συνεδρία συμβουλευτικής για μια μονο-γονιδιακή διαταραχή απαιτεί περίπου 2 ώρες. Είναι προφανές ότι μια τέτοια διαδικασία πρέπει να κλιμακωθεί για την παροχή συμβουλών για δεκάδες ή εκατοντάδες διαφορετικούς γενετικούς δείκτες κινδύνου [39]. Ένα βοήθημα για τους γενετικούς συμβούλους και τους ασθενείς θα ήταν ένα διαδραστικό, με τη βοήθεια υπολογιστή, εργαλείο για τη μετάδοση πληροφοριών του γονιδιώματος και αξιολόγησης του κινδύνου. Ακόμη όμως και και με τις προόδους της βιο-πληροφορικής για την εκτίμηση του προσωπικού κινδύνου, η παροχή γενετικής συμβουλευτικής σχετική με την πρόληψη, την θεραπευτική και την αναπαραγωγή θα συνεχίσει να απαιτεί στενή διαπροσωπική αλληλεπίδραση, υποστήριξη και παρακολούθηση.

Η τρέχουσα πρακτική της κλινικής ογκολογίας συνεχώς αλλάζει και με την εισαγωγή στη καθημερινή κλινική πράξη ολοένα και  αυξανόμενου αριθμού φαρμάκων που στοχεύουν σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδιώματος των καρκινικών κυττάρων [7]. Έτσι, μια νέα κατηγορία φαρμάκων ήδη φαίνεται να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική για ογκολογικούς ασθενείς με γενετικές μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA [42-44]. Αυτό είναι μόνο η πρώτη αλλαγή που ο καταιγισμός της γονιδιωματικής πληροφορίας θα επιφέρει στην ογκολογική πρακτική. Ενώ όμως η χαρτογράφηση του καρκινικoύ γονιδιώματος (Cancer Genome Atlas project) έχει οδηγήσει σε νέες επιστημονικές γνώσεις, η μετάφραση αυτών των ανακαλύψεων στην εξατομικευμένη θεραπευτική απαιτεί την ικανότητα κατανόησης των τεράστων δεδομένων της αλληλουχίας του γονιδιώματος και παραμένει μια έρευνα σε εξέλιξη [45-46]. Είναι επίσης σημαντικό να δοθεί έμφαση στην παράλληλη αλλά σαφώς ξεχωριστή πρόοδο στην μελέτη του ανθρώπινου γονιδιώματος (germline)  και του γενετικού προφίλ των καρκινικών όγκων (somatic mutations analysis). Επί του παρόντος, η προσαρμογή της ογκολογικής θεραπείας στο γενετικό προφίλ του ασθενούς (π.χ., φαρμακογενομική)   ή των κυττάρων που συνθέτουν τον όγκο (π.χ., Oncotype DX ©, 250, υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, BRAF) είναι μια διαδικασία διαφορετική από τον προσδιορισμό του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου, αν και τα ίδια μονοπάτια ογκογένεσης μπορούν να συμμετέχουν στην ευπάθεια σε ασθένειες, καθώς και στη στοχευμένη θεραπεία.

Η ερμηνεία και η παροχή συμβουλευτικής σε ασθενείς για τη σημασία των μεταλλάξεων που προκύπτουν από την ανάλυση του γονιδιώματος, θα απαιτήσουν πιθανότατα μεγαλύτερες επενδύσεις στην εκπαίδευση του ανθρώπινου δυναμικού, με έμφαση στο αίσθημα ευθύνης παρά στην εμπειρία [41].  Δεδομένου ότι θα είναι πιο εύκολο να δημιουργήσει κανείς τη γενετική πληροφορία από ότι να παρέχει συμβουλές για αυτή, η επιτυχής εφαρμογή της εξατομικευμένης γονιδιωματικής θα εξαρτηθεί από την συνεχή κατάρτιση κάθε διεπιστημονικής ομάδας.

Σχεδιάζοντας ένα δίκτυο ειδικών στη γενετική συμβουλευτική του καρκίνου.

Οι προόδοι της τεχνολογίας αλλά και οι πιέσεις που ασκούνται από φορείς μιας αγοράς που συνεχώς διευρύνεται, έχουν σας αποτέλεσμα να συστήνεται η διενέργεια των γενετικών εξετάσεων να ακολουθεί και να ακολουθείται από συνεδρίες γενετικής συμβουλευτικής από κατάλληλα εκπαιδευμένο προσωπικό [3,5,27,47,48]. Η σύσταση αυτή υποστηρίζεται από την λεπτή φύση των κληρονομικών μοντέλων ασθενειών, την πολυπλοκότητα της εκτίμησης των γενετικών εξετάσεων και πληροφοριών, την ανάγκη για σύσταση εξατομικευμένων διαδικασιών διαχείρισης και μείωσης του κινδύνου εμφάνισης της νόσου, καθώς και τα αυξανόμενα δεδομένα που υποστηρίζουν τις συναισθηματικές και ψυχολογικές ανάγκες των ασθενών που υποβάλλονται σε γενετική συμβουλευτική για προσδιορισμό του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου [23,49-54].

Καθώς δεν υπάρχει ξεχωριστή ιατρική υποειδικότητα για την γενετική του καρκίνου, μια ολοκληρωμένη ομάδα από έμπειρους επαγγελματίες στην εκτίμηση και τη γενετική συμβουλευτική για το καρκίνο δεν είναι δυνατόν να είναι διαθέσιμη. Επί του παρόντος, οι πιο έμπειροι που ασχολούνται με το αντικείμενο είναι γιατροί ή άλλοι επιστήμονες με πιστοποίηση στην ογκολογία ή την γενετική. Στις Η.Π.Α. μεταξύ των συναφών επαγγελματιών υγείας που ασκούν γενετική συμβουλευτική για το καρκίνο, οι περισσότεροι είναι γενετικοί σύμβουλοι ή νοσηλευτές με ειδική εκαπίδευση. Τον Μάρτιο του 2011, το εθνικό ίδρυμα καρκίνου των Η.Π.Α. διέθετε στοιχεία για 563 ειδικούς τη γενετική του καρκίνου, γεγονός που αντιπροσωπεύει μια αύξηση της τάξης του 70% σε σχέση με όσους πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης σε αυτή την κλινική υπηρεσία τον Μάρτιο του 2006. Παρά την αύξηση αυτή όμως, εξακολουθεί να υπάρχει μια έλλειψη σε επαγγελματίες με διεπιστημονική κατάρτιση και εμπειρία στη γενετική συμβουλευτική του καρκίνου. Στη χώρα μας η υπηρεσία αυτή είναι σε εμβρυϊκό στάδιο και κάθε σύγκριση με το εξωτερικό προκαλεί ανησυχία. Αυτή τη στιγμή εκτός από το ιατρείο που λειτουργούμε στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείο-Γενικό Νοσοκομείο «Βενιζέλειο», δύο ιατρεία λειτουργούν στην Αθήνα στο Αντικαρκινικό-Ογκολογικό Νοσοκομείο Αθηνών «ο ‘Αγιος Σάββας» και στο Θεραπευτήριο Υγεία, τα οποία ασφαλώς και δεν καλύπτουν τις ανάγκες των ασθενών.

Παρά τις ανάγκες εκπαίδευσης στην γενετική του καρκίνου και στην γενετική συμβουλευτική ειδικά για ογκολογικούς ασθενείς η χρηματοδότηση για την εκπαίδευση και κατάρτιση παραμένει περιορισμένη [55-59]. Επιστημονικοί οργανισμοί και εταιρείες καθώς και ακαδημαϊκά ιδρύματα προσφέρουν σεμινάρια εκπαίδευσης στη γενετική. Ειδικότερα το πρόγραμμα σπουδών της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (American Society for Medical Oncology, ASCO) είναι ένα πρόγραμμα μέσω διαδικτύου αυτο-διδασκαλίας, το οποίο απευθύνεται σε ογκολόγους και άλλους επιστήμονες από το χώρο της υγείας [20, 60]. Στόχο έχει την προώθηση της γενετικής συμβουλευτικής για το καρκίνο μέσω μια πολύπλοκης εκαπιδευτικής διαδικασίας (υποστηριζόμενη εν μέρει από το NCI) που συνδυάζει 12 εβδομάδες θεωρητική κατάρτιση που ακολουθείται από πρακτική εξάσκηση [61-63] Μέχρι σήμερα, 220 κλινικοί γιατροί από 47 πολιτείες των ΗΠΑ και από 7 χώρες εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών έχουν ολοκληρώσει την εκπαίδευση, και παρά τις αυστηρές απαιτήσεις συμμετοχής της, οι αιτήσεις συμμετοχής είναι 4 φορές περισσότερες από αυτές που μπορούν να εξυπηρετηθούν.

Σε αυτό το πλαίσιο της έλλειψης εξειδικευμένου προσωπικού με επιστημονική κατάρτιση και εκπαίδευση στη γενετική συμβουλευτική του καρκίνου και των περιορισμένων οικονομικών πόρων, αντιμετωπίζουμε την πρόκληση της ενσωμάτωσης της γονιδιωματικής πληροφορίας στη καθημερινή κλινική πράξη. Πέρα από την διεπιστημονική γνώση και τις δεξιότητες που χρησιμοποιούνται σήμερα στην πρακτική της γενετικής συμβουλευτικής, η μετάφραση της πολύπλοκης γενετικής πληροφορίας σε κλινικές εφαρμογές απαιτούν την σε βάθος κατανόηση των αποτελεσμάτων της αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος, την ενσωμάτωση επιδημιολογικών παραγόντων κινδύνου καθώς και άλλους γενετικούς παράγοντες που θα συμβάλουν στην άσκηση εξατομικευμένης ιατρικής βασισμένης στην γενετική πληροφορία.

Θα είναι κοντά στο αδύνατο για τον κάθε επαγγελματία υγείας προσωπικά να προσπαθήσει να εφαρμόσει αυτό το διευρυνόμενο φάσμα των γνώσεων και δεξιοτήτων. Έτσι, η εκπαίδευση και η προώθηση της διεπιστημονικής κλινικής και ερευνητικής προσπάθειας βασισμένη στην συλλογική δουλειά (που αποτελείται από γενετιστές, ογκολόγους, παθολόγους, βιοστατιστικούς, ειδικούς πληροφορικής, επιδημιολόγους, ψυχολόγους, κλπ) είναι απαραίτητες προϋποθέσεις ώστε να υποστηριχθεί η αποτελεσματική και υπεύθυνη μετάφραση της γονιδιωματικής πληροφορίας στη καθημερινή κλινική πράξη. Ο πίνακας παρουσιάζει μια σειρά χρήσιμων πόρων και δραστηριοτήτων που είναι διαθέσιμες για να βοηθήσει τους γιατρούς να μάθουν περισσότερα για τη γενετική του καρκίνου, τη γονιδιωματική, και την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης της νόσου.

Σκέψεις και συμπεράσματα.

Η ταχεία πρόοδος της επιστήμης του γενετικής που είναι σε εξέλιξη κατά την τελευταία δεκαετία, σε συνδυασμό με τη μείωση του κόστους των τεχνολογιών αλληλούχισης (sequencing technologies), θα επιφέρουν την ανάπτυξη νέων εργαλείων για την εξατομικευμένη ιατρική (personalized medicine), με άμεσο αντίκτυπο στην ογκολογία [7 , 64]. Οι προκλήσεις εφαρμογής στη κλινική πράξη των πληροφοριών που προκύπτουν από τον καταιγισμό γενετικών δεδομένων και πληροφοριών είναι μεγάλες και αποτελούν ένα εμπόδιο που θα πρέπει να ξεπεράσουμε. Η πρόκληση συνοψίζεται πολύ όμορφα στη φράση γενετιστής ο οποίος έχει ονομαστεί τη εποχή μας ώς «την εποχή του γονιδιώματος κόστους $1000  και της γενετικής ανάλυσης κόστους $100.000» [65].

Καθώς όμως η ταχεία πρόοδος της τεχνολογίας στην ανάλυσης του γονιδίωματος προηγείται της δυνατότητας κλινικής εφαρμογής, ένα νέο νομικό και ηθικό πλαίσιο είναι απαραίτητα. Έτσι, στις Η.Π.Α. το υπουργείο ενέργειας και εμπορίου εξέδωσε έκθεση για το μάρκετινγκ των εφαρμογών της γονιδιωματικής απευθείας στους καταναλωτές. Μετά τις ανησυχίες σχετικά με την ανάγκη για νέες ρυθμιστικές προσπάθειες σε αυτόν τον τομέα, επιστολές ειδοποίησης εξέδωσε και ο Αμερικανικός οργανισμός φαράκων ΗΠΑ [24]. Είναι βέβαιο ότι κατά την επόμενη δεκαετία οι εμπορικές επιχειρήσεις γενετικών δοκιμασιών θα επιδιώξουν να αποδείξουν την κλινική εγκυρότητα και τη χρησιμότητα των δοκιμών που προσφέρονται.

Είναι επίσης σημαντικό να μελετηθούν οι παράγοντες που επηρεάζουν την αξιολόγηση και την απόφαση που ακολουθεί τη γενετική συμβουλευτική και τις γενετικές εξετάσεις, καθώς και τη συμμόρφωση με τις προληπτικές παρεμβάσεις που συστήνονται μετά την εκτίμηση του κινδύνου. Ο ρυθμός της γονιδιωματικής τεχνολογίας δοκιμάζει όμως και τις αποδεκτές ηθικές αρχές και το ερώτημα που βασανίζει τη βιοϊατρική κοινότητα είναι πως οι γονιδιωματικές πληροφορίες θα πρέπει να παρέχονται στα εξεταζόμενα άτομα με τέτοιο τρόπο ώστε να αποφεύγεται οποιαδήποτε συναισθηματική επιβάρυνση [66]. Όπως αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια αυτής της συζήτησης, ένα πιεστικό ζήτημα που περιορίζει την εφαρμογή της γονιδιωματικής στην εξατομικευμένη ιατρική είναι η ισότητα στην πρόσβαση. Υπάρχει ο φόβος ότι οι τεχνολογίες αυτές θα είναι διαθέσιμες μόνο στους έχοντες την οικονομική άνεση να αντεπεξέλθουν στο κόστος [41]. Οι ίδιες ανησυχίες βέβαια συνόδευσαν την διάδοση της προεμφυτευτικής διάγνωσης για την αντιμετώπιση συνδρόμων ευαισθησίας στον καρκίνο [67].

Η ορθολογική εφαρμογή της γονιδιωματικής τεχνολογίας στην ογκολογία μπορεί να βασιστεί στην εμπειρία δεκαετιών της αξιοποίησης της γενετικής για την πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου [3] Σε μεγάλο βαθμό, οι προκλήσεις που αντιμετωπίζουμε κατά την κλινική εφαρμογή των αποτελεσμάτων της γονιδιωματικής είναι παρόμοιες ως προς την ουσία, αλλά πολύ μεγαλύτερες σε κλίμακα. Το μοντέλο της γενετικής συμβουλευτικής για το καρκίνο στην εποχή της γονιδιωματικής θα πρέπει να συμπληρωθεί με διαδραστικά βοηθήματα νέας γενιάς, πιο αποτελεσματικά εργαλεία για τη λήψη και ερμηνεία του οικογενειακού ιστορικού, καθώς και των περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου. Όλες αυτές οι προσπάθειες θα παραμείνουν αναξιοποίητες αν δεν ακολουθηθούν από μεταρρυθμίσεις στην πολιτική της υγείας ώστε να εξασφαλίζεται η ασφαλιστική κάλυψη του κόστους των εξετάσεων γενετικής και γονιδιωματικής στο πλαίσιο της προληπτικής ιατρικής έξω από ένα ακαδημαϊκό περιβάλλον.
Συνέχιση και εντατικοποίηση της μεταφραστικής έρευνας, της οριοθέτησης του πλαισίου άσκησης της εξατομικευμένης ιατρικής καθώς και της προσπάθειας εκπαίδευσης των επαγγελματιών της υγείας αλλά και των ασθενών είναι καθοριστικής σημασίας για την όσο το δυνατόν πιο αποτελεσματική εφαρμογή της γονιδιωματικής στην πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

  1. Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. http://www.cancer.gov/dictionary/?CdrID=561717.
  2.  National Human Genome Research Institute. Frequently Asked Questions About Genetic and Genomic Science. http://www.genome.gov/.
  3. Robson ME, Storm CD, Weitzel J, et al. American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic and genomic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol. 2010; 28: 893901.
  4. Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility, Adopted on February 20, 1996. J Clin Oncol. 1996; 14: 17301736.
  5. American Society of Clinical Oncology (ASCO). American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol. 2003; 21: 23972406.
  6.  Robson M, Offit K. Clinical practice. Management of an inherited predisposition to breast cancer. N Engl J Med. 2007; 357: 154162.
  7. MacConaill LE, Garraway LA. Clinical implications of the cancer genome. J Clin Oncol. 2010; 28: 52195228.
  8. Rous PA. Transmissible Avian Neoplasm. (Sarcoma of the Common Fowl.). J Exp Med. 1910; 2: 696705.
  9. Boveri T. The Origin of Malignant Tumours. BoveriM, trans. London: Baillière, Tindall Cox; 1929.
  10. Offit K. Clinical Cancer Genetics: Risk Counseling and Management. New York: Wiley-Liss Inc; 1998.
  11. Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1971; 68: 820823.
  12. Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med. 2003; 348: 919932.
  13.  Weitzel JN, Blazer KR, Macdonald DJ, et al. Genetics, genomics, and cancer risk assessment: State of the Art and Future Directions in the Era of Personalized Medicine. CA Cancer J Clin. 2011 Aug 19. doi: 10.3322/caac.20128.
  14. Weitzel JN. Genetic cancer risk assessment. Putting it all together. Cancer. 1999; 86(11 suppl): 24832492.
  15. Lynch HT, Follett KL, Lynch PM, et al. Family history in an oncology clinic. Implications for cancer genetics. JAMA. 1979; 242: 12681272.
  16. Zon RT, Goss E, Vogel VG, et al. American Society of Clinical Oncology policy statement: the role of the oncologist in cancer prevention and risk assessment. J Clin Oncol. 2009; 27: 986993.
  17. Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. J Clin Oncol. 2005; 23: 276292.
  18. Burke W, Daly M, Garber J, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA. 1997; 277: 9971003.
  19. Daly MB, Axilbund JE, Buys S, et al. Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian. J Natl Compr Canc Netw. 2010; 8: 562594.
  20. American Society of Clinical Oncology (ASCO). Cancer Genetics and Cancer Predisposition Testing. 2nd ed. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology Publishing; 2004.
  21. Stadler ZK, Thom P, Robson ME, et al. Genome-wide association studies of cancer. J Clin Oncol. 2010; 28: 42554267.
  22. Peres J. Genetic testing can save lives—but errors leave scars. Chicago Tribune. September 26, 1999: http://articles.chicagotribune.com/1999-09-26/news/9909260331_1_oncormed-ovarian-cancer-prophylactic-mastectomies.
  23. Ng PC, Murray SS, Levy S, Venter JC. An agenda for personalized medicine. Nature. 2009; 461: 724726.
  24. Vorhaus D. From Gulf Oil to Snake Oil: Congress Takes Aim at DTC Genetic Testing. Genomic Law Report. 2010. http://www.genomicslawreport.com/index.php/2010/07/22/from-gulf-oil-to-snake-oil-congress-takes-aim-at-dtc-genetic-testing/.
  25. MacDonald DJ, Sand S, Kass F, et al. The power of partnership: extending comprehensive cancer center expertise in clinical cancer genetics to community breast care centers. Semin Breast Dis. 2006; 9: 3947.
  26. Nelson HD, Huffman LH, Fu R, Harris EL. US Preventive Services Task Force. Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: systematic evidence review for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2005; 143: 362379.
  27. Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group. Recommendations from the EGAPP Working Group: genetic testing strategies in newly diagnosed individuals with colorectal cancer aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome in relatives. Genet Med. 2009; 11: 3541.
  28. Botstein D, Risch N. Discovering genotypes underlying human phenotypes: past successes for mendelian disease, future approaches for complex disease. Nat Genet. 2003; 33( suppl): 228237.
  29. Boulton SJ. Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins. Biochem Soc Trans. 2006; 34: 633645.
  30. Spearman AD, Sweet K, Zhou XP, et al. Clinically applicable models to characterize BRCA1 and BRCA2 variants of uncertain significance. J Clin Oncol. 2008; 26: 53935400.
  31. Orr N, Chanock S. Common genetic variation and human disease. Adv Genet. 2008; 62: 132.
  32. Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine—an updated primer. N Engl J Med. 2010; 362: 20012011.
  33. Gaudet MM, Kirchhoff T, Green T, et al. Common genetic variants and modification of penetrance of BRCA2-associated breast cancer. PLoS Genet. 2010; 6: e1001183.
  34. Antoniou AC, Beesley J, McGuffog L, et al. Common breast cancer susceptibility alleles and the risk of breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: implications for risk prediction. Cancer Res. 2010; 70: 97429754.
  35. Offit K. Breast cancer single-nucleotide polymorphisms: statistical significance and clinical utility. J Natl Cancer Inst. 2009; 101: 973975.
  36. Offit K. Genomic profiles for disease risk: predictive or premature? JAMA. 2008; 299: 13531355.
  37. Bennett KL, Mester J, Eng C. Germline epigenetic regulation of KILLIN in Cowden and Cowden-like syndrome. JAMA. 2010; 304: 27242731.
  38. Ashley EA, Butte AJ, Wheeler MT, et al. Clinical assessment incorporating a personal genome. Lancet. 2010; 375: 15251535.
  39. Ormond KE, Wheeler MT, Hudgins L, et al. Challenges in the clinical application of whole-genome sequencing. Lancet. 2010; 375: 17491751.
  40. 1000 Genomes Project. 1000 Genomes: A Deep Catalog of Human Genetic Variation. 2010. http://www.1000genomes.org/.
  41. Mardis ER. A decade’s perspective on DNA sequencing technology. Nature. 2011; 470: 198203.
  42. Tutt A, Robson M, Garber JE, et al. Oral poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010; 376: 235244.
  43. Fong PC, Boss DS, Yap TA, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med. 2009; 361: 123124.
  44.  Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, et al. Oral poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010; 376: 245251.
  45. Weinberg R. Point: Hypotheses first. Nature. 2010; 464: 678.
  46. Chin L, Andersen JN, Futreal PA. Cancer genomics: from discovery science to personalized medicine. Nat Med. 2011; 17: 297303.
  47. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Practice Guidelines V. 1.2011: Genetic/Familial High-risk Assessment: Breast and Ovarian. Fort Washington, PA: National Comprehensive Cancer Network; 2011. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.asp.
  48. US Preventive Services Task Force. Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: recommendation statement. Ann Intern Med. 2005; 143: 355361.
  49. Weitzel JN, Lagos VI, Cullinane CA, et al. Limited family structure and BRCA gene mutation status in single cases of breast cancer. JAMA. 2007; 297: 25872595.
  50. MacDonald DJ, Choi J, Ferrell B, et al. Concerns of women presenting to a comprehensive cancer centre for genetic cancer risk assessment. J Med Genet. 2002; 39: 526530.
  51. MacDonald DJ, Sarna L, Weitzel JN, Ferrell B. Women’s perceptions of the personal and family impact of genetic cancer risk assessment: focus group findings. J Genet Couns. 2010; 19: 148160.
  52.  Patenaude AF, Dorval M, DiGianni LS, et al. Sharing BRCA1/2 test results with first-degree relatives: factors predicting who women tell. J Clin Oncol. 2006; 24: 700706.
  53. Halbert CH, Kessler L, Stopfer JE, et al. Low rates of acceptance of BRCA1 and BRCA2 test results among African American women at increased risk for hereditary breast-ovarian cancer. Genet Med. 2006; 8: 576582.
  54. van Dijk S, van Roosmalen MS, Otten W, et al. Decision making regarding prophylactic mastectomy: stability of preferences and the impact of anticipated feelings of regret. J Clin Oncol. 2008; 26: 23582363.
  55. Daly MB, Axilbund JE, Buys S, et al. Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian. J Natl Compr Canc Netw. 2010; 8: 562594.
  56. Institute of Medicine (IOM). Cancer-Related Genetic Testing and Counseling: Workshop Proceedings. Washington, DC: National Academies Press; 2007: 1123. Available at http://www.nap.edu/catalog/11971.html.
  57. Bennett RL, Hampel HL, Mandell JB, Marks JH. Genetic counselors: translating genomic science into clinical practice. J Clin Invest. 2003; 112: 12741279.
  58. Schwartz MD, Valdimarsdottir HB, DeMarco TA, et al. Randomized trial of a decision aid for BRCA1/BRCA2 mutation carriers: impact on measures of decision making and satisfaction. Health Psychol. 2009; 28: 1119.
  59. Kolb SE, Aguilar MC, Dinenberg M, Kaye CI. Genetics education for primary care providers in community health settings. J Community Health. 1999; 24: 4559.
  60. American Society of Clinical Oncology (ASCO). ASCO Curriculum: Cancer Genetics & Cancer Predisposition Testing. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology; 1998.
  61. Blazer KR, MacDonald DJ, Ricker C, et al. Outcomes from intensive training in genetic cancer risk counseling for clinicians. Genet Med. 2005; 7: 4047.
  62. Khoury MJ, Gwinn M, Yoon PW, et al. The continuum of translation research in genomic medicine: how can we accelerate the appropriate integration of human genome discoveries into health care and disease prevention? Genet Med. 2007; 9: 665674.
  63. Evans J, Khoury MJ. Evidence based medicine meets genomic medicine. Genet Med. 2007; 9: 799800.
  64. Collins F. Has the revolution arrived? Nature. 2010; 464: 674675.
  65. Mardis ER. The $1,000 genome, the $100,000 analysis? Genome Med. 2010; 2: 84.
  66. Bredenoord AL, Kroes HY, Cuppen E, et al. Disclosure of individual genetic data to research participants: the debate reconsidered. Trends Genet. 2011; 27: 4147.
  67. Offit K, Sagi M, Hurley K. Preimplantation genetic diagnosis for cancer syndromes: a new challenge for preventive medicine. JAMA. 2006; 296: 27272730.

 

 

 

 

Πίνακας: Πηγές για περισσότερη μελέτη σχετικά με τη γενετική του καρκίνου και τη γενετική συμβουλευτική.

 

Πηγές διαθέσιμες στο διαδίκτυο:

 

ü  The National Human Genome Research Institute (NHGRI): http://www.genome.gov/Education

ü  National Coalition for Health Professional Education in Genetics (NCHPEG): http://www.nchpeg.org/

ü  lNCI PDQ Genetics Resources Guide: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/genetics/overview

ü  Health Professional Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP): http://www.egappreviews.org/default.htm

 

Σημαντικά άρθρα για μελέτη:

 

ü  Hodgson SV, Foulkes WD, Eng C, Maher ER. A Practical Guide To Human Cancer Genetics. 3rd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2007.

ü  Offit K. Clinical Cancer Genetics: Risk Counseling and Management. New York: Wiley-Liss Inc, 1998.

ü  lLindor NM, McMaster ML, Lindor CJ, Greene MH; National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention, Community Oncology and Prevention Trials Research Group. Concise handbook of familial cancer susceptibility syndromes-second edition. J Natl Cancer Inst Monogr. 2008;(38):1-93.

ü  lASCO Curriculum: Cancer Genetics and Cancer Predisposition Testing, last updated in 2004, is a robust primer in cancer genetics. The course is no longer available through ASCO University, but the curriculum is an excellent resource.

 

Εκπαιδευτικά σεμινάρια:

 

ü  lCity of Hope’s Intensive Course in Community Cancer Genetics and Research: http://www.cityofhope.org/education/health-professional-education/Pages/default.aspx

ü  The Fox Chase Personalized Cancer Risk Assessment: Genetics and Genomics in Nursing Practice: https://cmetracker.net/FCCCNURSE/

ü  ASCO, available at: http://www.asco.org/

ü   National Society of Cancer Genetics (NSGC), available at: http://www.nsgc.org/

ü  Oncology Nursing Society (ONS), available at: http://www.ons.org/

 

 

 

 

scroll to top