Το TDM-1 ωφελεί τις γυναίκες που έχουν ήδη λάβει πολλές γραμμές θεραπείας για HER2-θετικό ματαστατικό καρκίνο μαστού
Πρώιμη ανάλυση αποτελεσμάτων από την μελέτη φάσης ΙΙΙ TH3RESA έδειξε ότι το TDM-1 σχεδόν διπλασιάζει το PFS με λιγότερη τοξικότητα συκρινόμενο με θεραπεία ελεύθερης επιλογής του θεράποντος ογκολόγου (TPC) σε γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο μαστού στις οποίες έχουν αποτύχει αρκετές προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένων και στοχευτικών θεραπειών έναντι του υποδοχέα HER2.
Η μελέτη TH3RESA περιέλαβε 602 ασθενείς με κεντρικά επιβεβαιωμένο HER2-θετικό ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο μαστού, στις οποίες η νόσος τους είχε υποτροπιάσει μετά από 2 γραμμές θεραπείας με αντι-HER2 στοχευτικό παράγοντα, περιλαμβάνοντας και το σχήμα lapatinib+capecitabine, και στις οποίες είχε χορηγηθεί ταξάνη είτε ως συμπληρωματική είτε ως θεραπεία μεταστατικής νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 να λάβουν είτε TDM-1 (3,6 mg/kg IV κάθε 3 εβδομάδες) είτε TPC.
Το TDM-1 έδωσε παράταση του PFS κατά 3 μήνες (6.2 μήνες έναντι 3,3 μήνες; p<.0001) και αυξημένο αριθμό αντικειμενικών ανταποκρίσεων (ORR) (31,3% έναντι 8,6%) σε σύγκριση με την TPC. Αυτό το όφελος μάλιστα συνδυάστηκε με λιγότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (32,3% έναντι 43,5%). Σε ενδιάμεση ανάλυση δεδομένων επιβίωσης φάνηκε μια τάση για καλύτερη συνολική επιβίωση στο σκέλος του TDM-1 , (διάμεση επιβίωση ακόμα δεν έχει διαφανεί έναντι 14.9 μήνες; HR = 0.55; P = .003), όμως δεν θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική η διαφορά και έτσι θα πρέπει να αναμένουμε τις επόμενες αντίστοιχες αναλύσεις. Στις ασθενείς στο TPC σκέλος είχε δοθεί εξαρχής η δυνατότητα να λάβουν TDM-1 στην υποτροπή και 44 ασθενείς έχουν ήδη κάνει crossover. Σημαντικά αποτελέσματα, καθώς δίνουν μια νέα θεραπευτική δυνατότητα σε αυτή την υποομάδα των βαρειά προθεραπευμένων HER2-θετικών ασθενών για τις οποίες λίγες άλλες θεραπευτικές επιλογές υπάρχουν.
Η ακτινοβόληση των έσω μαστικών και των μεσαίων υπερκλείδιων λεμφαδένων (IM-MS) βελτιώνει την έκβαση ασθενών με πρώιμο καρκίνο μαστού
Η ανάλυση των αποτελεσμάτων στη 10ετία της μελέτης EORTC 22922-10925 έδωσε απάντηση σε ένα σημαντικό ερώτημα: είναι γνωστό από καιρό ότι η συμπληρωματική τοπικοπεριοχική ακτινοθεραπεία βελτιώνει τη συνολική επιβίωση ασθενών με διηθημένους λεμφαδένες, όμως η ακτινοβόληση των έσω μαστικών και των μεσαίων υπερκλείδιων λεμφαδένων (IM-MS) είναι απαραίτητη? Συνεισφέρει σε αυτό το όφελος ή θα μπορούσε να παραλειφθεί? Η απάντηση είναι ότι προσφέρει όφελος στην επιβίωση ελεύθερης νόσου (DFS), στο διάστημα επιβίωσης χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις (MFS), και ένα οριακό όφελος στην συνολική επιβίωση χωρίς αυξημένη βραχυ- ή μακροπρόθεσμη τοξικότητα.
Από το 1996 έως το 2004, 4004 ασθενείς με διηθημένους μασχαλιαίους λεμφαδένες και/ή πρωτοπαθείς όγκους μεσαίας εντόπισης στον μαστό τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ή όχι IM-MS RT. Με διάμεση παρακολούθηση περίπου 11 ετών οι ασθενείς που έλαβαν IM-MS RT σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν RT μόνο στον μαστό/θωρακικό τοίχωμα είχαν καλύτερο DFS (72,1% έναντι 69,1%; p=0.044) και MFS (78% έναντι 75%; p=0.020). Σχετικά με την συνολική επιβίωση, στους ασθενείς που έλαβαν IM-MS RT υπήρχε μια τάση για καλύτερη επιβίωση (82.3% έναντι 80.7%; p=.056) ανεξάρτητα από τον αριθμό των διηθημένων λεμφαδένων.
Σύμφωνα με τους ερευνητές τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να θεωρηθούν πειστικά για τη συγκεκριμένη υποομάδα ασθενών και σκοπεύουν να συνεχίσουν την παρακολούθηση αυτών των ασθενών μέχρι την 20ετία.
Επιλέγοντας τους ασθενείς με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο που επωφελούνται από τη χρήση του cetuximab στην πρώτης γραμμής θεραπεία: η ουσία στις λεπτομέρειες…
Η μελέτη FIRE-3 ήταν η πρώτη head-to-head μελέτη σύγκρισης του συνδυασμού cetuximab-FOLFIRI με το συνδυασμό Avastin-FOLFIRI στην πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με KRAS exon 2 WT μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο (mCRC). Η αρχική ανάλυση αυτής της μελέτης που παρουσιάστηκε στο ASCO 2013 δεν έδειξε όφελος για το cetuximab ως προς το ORR που ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, ούτε για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο του PFS, αλλά κατά ένα τρόπο που προκάλεσε πολλές συζητήσεις έδειξε όφελος ως προς το άλλο δευτερεύον καταληκτικό σημείο της συνολικής επιβίωσης. Στο 2013 ECC παρουσιάστηκε η προσχεδιασμένη ανάλυση της επίδρασης των μεταλλάξεων του KRAS σε άλλα εξώνια (3,4), των μεταλλάξεων του NRAS στα εξώνια 2,3,4 και οι μεταλλάξεις του BRAF (V600E) στα κλινικά αποτελέσματα των ασθενών που ήταν KRAS exon 2 WT. Τα αποτελέσματα ήταν αποκαλυπτικά: στους 301 ασθενείς που ήταν WT για όλες τις πιθανές θέσεις μεταλλάξεων που ερευνήθηκαν με sequencing παρατηρήθηκε σημαντικό όφελος ως προς το ORR υπέρ του cetuximab (76% έναντι 65.2%; p=0.026). Στους 55 ασθενείς που είχαν μετάλλαξη σε κάποια από τις άλλες θέσεις (KRAS exon 3,4 NRAS exons 2,3,4) το σκέλος του avastin υπερείχε ως προς το ORR (p=0.066). Στους 40 ασθενείς με μεταλλάξεις του BRAF το ORR ήταν 63.2% έναντι 42.9% (p=.167). H συνολική επιβίωση επίσης ήταν καλύτερη για τους ασθενείς που έλαβαν cetuximab και ήταν WT για όλες τις πιθανές μεταλλάξεις (διάμεση 33.1 μήνες έναντι 25.9 μήνες p=.01). Αν αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιωθούν στην εν εξελίξει μελέτη CALGB/SWOG 80405, θα πρέπει να αναθεωρήσουμε αυτόν τον τομέα της καθημερινής κλινικής μας πρακτικής, ώστε να ζητάμε πλήρη έλεγχο όλων των RAS μεταλλάξεων.
To Regorafenib βελτιώνει την έκβαση στο μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο, χωρίς να επηρεάζει τις παραμέτρους της ποιότητας της ζωής
Στο 2013 ECC ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα προσχεδιασμένης ανάλυσης παραμέτρων ποιότητας ζωής (QoL) των ασθενών που συμμετείχαν στην μελέτη έγκρισης του regorafenib, CORRECT, όπου το regorafenib συγκρίθηκε με placebo σε προθεραπευμένους με τις standard θεραπείες ασθενείς δείχνοντας όφελος τόσο ως προς το PFS όσο ως και ως προς το OS. Για την ανάλυση αυτή χρησιμοποιήθηκαν τα ειδικά εργαλεία-ερωτηματολόγια EORTC QLQ-C30 και EQ-5D. Αν και υπήρχαν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκέλος του regorafenib, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές σε παραμέτρους QoL. Αξιοσημείωτο είναι ότι στις περιπτώσεις που κάποιες παράμετροι έδειχναν να επηρεάζονται αυτό συνέβη για 1-2 κύκλους, πράγμα που σημαίνει ότι προσαρμογές στη δόση του regorafenib περιορίζουν ικανοποιητικά τις ανεπιθύμητες ενέργειες του.
Καινούριο αντι-PD–L1 αντίσωμα για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πλεύμονα (NSCLC) είναι πιο δραστικό σε καπνιστές
Πρώιμα αποτελέσματα από μελέτη επέκτασης φάσης Ι, η οποία περιέλαβε 85 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, έδειξαν ότι ένα καινούριο αντίσωμα έναντι του συνδέτη PD-L1, το MPDL3280A, πιθανώς να έχει μεγαλύτερη δραστικότητα σε ενεργούς ή πρώην καπνιστές σε σύγκριση με μη καπνιστές (ORR 26% έναντι 10%, αντίστοιχα). Πιθανώς το κάπνισμα να σχετίζεται με όγκους που φέρουν συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις οι οποίες τους καθιστούν πιο ευάλωτους σε επιθέσεις από το ανοσοποιητικό σύστημα όταν μπλοκάρεται ο PD-L1. Οι ανταποκρίσεις φαίνεται ότι είναι άμεσες και διαρκούν. Ο μέσος χρόνος για την εμφάνιση ανταπόκρισης ήταν 12 εβδομάδες. Ανάλυση δεδομένων βιοδεικτών από αρχειακά δείγματα των όγκων, έδειξε ότι υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης με ανοσοιστοχημεία του PD-L1 και του ORR. Αν και τα αποτελέσματα αυτά είναι πρώιμα, υπόσχονται πολλά για την μελλοντική ανάπτυξη θεραπειών για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.
Προσδιορίζοντας το όφελος στην επιβίωση από τις αντιαγγειογενετικές θεραπείες στον προχωρημένο καρκίνο ωοθηκών
ICON7: Το bevacizumab παρατείνει την επιβίωση στην υποομάδα υψηλού κινδύνου
Στην ICON7 η προσθήκη του bevacizumab (7.5 mg/kg) στη standard χημειοθεραπεία (carboplatin/paclitaxel ανά 3 εβδομάδες), απέτυχε να δώσει όφελος στην επιβίωση στον αρχικό πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (Ν=1528), όμως, έδωσε όφελος επιβίωσης στην εξαρχής σαφώς ορισμένη υποομάδα ασθενών με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (Ν=502 [33%]). Ως υψηλού κινδύνου για υποτροπή θεωρήθηκαν ασθενείς σταδίου ΙΙΙ οι οποίες υποβλήθηκαν σε μη βέλτιστο κυτταρομειωτικό χειρουργείο, ασθενείς σταδίου IV και ασθενείς με ανεγχείρητη νόσο στη διάγνωση. Σε αυτήν την υποομάδα η restricted means ανάλυση των δεδομένων επιβίωσης έδειξε όφελος επιβίωσης 4.6 μηνών υπέρ του bevacizumab, ενώ η συμβατική log rank ανάλυση όφελος της τάξης των 9.4 μηνών. Οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι αυτά τα δεδομένα είναι αρκετά ώστε να υποστηρίξουν αλλαγές στην καθημερινή κλινική πρακτική.
AURELIA: Όφελος επιβίωσης από το bevacizumab παρατηρήθηκε στην κοόρτη των ασθενών που έλαβαν πακλιταξέλη σε εβδομαδιαία χορήγηση
Στην μελέτη AURELIA η προσθήκη του bevacizumab στη standard θεραπεία 2ης γραμμής σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα, πλατινο-ανθεκτικό καρκίνο των ωοθηκών έδωσε σημαντικό όφελος 3 μηνών στο PFS (πρωτεύον καταληκτικό σημείο), όχι όμως και στην συνολική επιβίωση στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας. Ωστόσο σε διερευνητική ανάλυση υποομάδων αναγνωρίστηκε μια κοόρτη ασθενών που έλαβαν πακλιταξέλη εβδομαδιαία και στις οποίες η προσθήκη του bevacizumab έδωσε όφελος επιβίωσης (22.4 μήνες έναντι 13.2 μήνες, HR=0.65). Η κλινική σημασία των αποτελεσμάτων αυτής της μελέτης περιορίζεται από το γεγονός ότι δεν είχε την ισχύ για να δείξει στατιστικά σημαντική διαφορά στην συνολική επιβίωση (δευτερεύον καταληκτικό σημείο), καθώς επίσης και από την πρόβλεψη που υπήρχε στην αρχική σχεδίαση να επιτρέπεται το crossover (40%) στο σκέλος του bevacizumab στην περίπτωση υποτροπής. Παρ’όλα αυτά οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι με βάση αυτά τα δεδομένα ο συνδυασμός bevacizumab με εβδομαδιαία πακλιταξέλη θα πρέπει να συγκαταλέγεται στις θεραπευτικές επιλογές για τη δεύτερης γραμμής θεραπεία σε πλατινο-άντοχο καρκίνο των ωοθηκών.
ICON6: Το cediranib παρατείνει την επιβίωση σε υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών
Στην μελέτη ICON6 η προσθήκη του cediranib 20 mg ημερησίως στον σκελετό της standard χημειοθεραπείας για υποτροπιάζοντα, πλατινοευαίσθητο καρκίνο των ωοθηκών και στη συνέχεια ως θεραπεία συντήρησης μέχρι 18 μήνες έδωσε όφελος επιβίωσης της τάξης των 3 μηνών και ως προς το PFS και ως προς το OS σε σύγκριση με χημειοθεραπεία μόνο. Το cediranib είναι ο πρώτος από του στόματος VEGFR αναστολέας τυροσινικής κινάσης που καθυστερεί την πρόοδο της νόσου και βελτιώνει την συνολική επιβίωση σε υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών. Είναι γενικά καλά ανεκτό σε παρατεταμένη χορήγηση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι υπέρταση, διάρροιες και καταβολή.
Εντυπωσιακές μακροχρόνιες επιβιώσεις από το Ipilimumab σε προχωρημένο μελάνωμα
Δεδομένα από τη μεγαλύτερη ανάλυση δεδομένων συνολικής επιβίωσης που έγινε μέχρι σήμερα δείχνουν ότι μεταξύ ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα που αντιμετωπίζονται με το anti-CTLA4 αντίσωμα ipilimumab, περίπου 20% επιβιώνει για 3 χρόνια και κάποιοι ασθενείς φτάνουν να επιβιώνουν μέχρι και δέκα χρόνια, γεγονός που υποδηλώνει πιθανή ίαση σ’ ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών.
Στο ECC 2013 παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα συγκεντρωτικής ανάλυσης 1861 ασθενών που συμμετείχαν σε 12 προοπτικές και αναδρομικές μελέτες εκ των οποίων 1257 είχαν προθεραπευτεί και 604 δεν είχαν λάβει καμία θεραπεία. Οι συγγραφείς επιπλέον παρουσίασαν δεδομένα από 2985 ασθενείς που συμμετείχαν σε ένα πρόγραμμα διευρυμένης πρόσβασης, φτάνοντας στο συνολικό αριθμό των 4846 ασθενών.
Σύμφωνα με την ανάλυση αυτή, το OS ξεκινάει να κάνει plateau περίπου στα τρία χρόνια και το plateau συνεχίζει τουλάχιστον μέχρι τη δεκαετία ανεξάρτητα από τη δόση, τη διάρκεια της θεραπείας ή το αν πρόκειται για 1ης ή 2ης γραμμής θεραπεία. Για τους 1861 ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές μελέτες το διάμεσο OS ήταν 11.4 μήνες και το OS στην 3ετία 22% (26% για μη προθεραπευμένους και 20% για προθεραπευμένους ασθενείς).
Δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι μεταξύ των ασθενών που επιβίωσαν πέραν της 7ετίας, στην οποία χρονική στιγμή το OS ήταν 17%. Στη συνολική κοόρτη των 4846 ασθενών το διάμεσο OS ήταν 9.5 μήνες και το OS στην 3ετία 21%.
Επιβεβαιώθηκε η αντινεοπλασματική δράση της λανρεοτίδης στους εντεροπαγκρεατικούς νευροενδοκρινικούς όγκους (NETs)
Στο ECC 2013 ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της CLARINET, της πρώτης μεγάλης, τυχαιοποιημένης, placebo-controlled, φάσης ΙΙΙ κλινικής μελέτης που μελέτησε την αντινεοπλασματική δράση της lanreotide (ανάλογο σωματοστατίνης) σε ασθενείς με μη λειτουργικούς γαστροεντεροπαγκρεατικούς νευροενδοκρινικούς όγκους (GEP-NET), δείχνοντας ότι η θεραπεία με lanreotide έως και 2 χρόνια αύξησε σημαντικά το PFS.
Στην CLARINET συμμετείχαν 204 ασθενείς με καλά ή μέτρια διαφοροποιημένους (ki-67<10%), μη λειτουργικούς GEP-NET που δεν είχαν συμπτώματα από υπερέκκριση ορμονών και είχαν σταθερή νόσο και δεν είχαν λάβει κάποια θεραπεία (ανάλογο σωματοστατίνης, ιντερφερόνη, χημειοεμβόλισμό ή χημειοθεραπεία) τους τελευταίους 6 μήνες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν lanreotide autogel 120 mg s.c. ή placebo κάθε 4 εβδομάδες έως 2 χρόνια. Το PFS στη διετία ήταν 62% για το σκέλος της lanreotide έναντι 22% για τους ασθενείς που έλαβαν placebo. Το διάμεσο PFS για την lanreotide δεν έχει ακόμα προσεγγιστεί έναντι 18 μήνες για το σκέλος του placebo (HR=0.47, p= .0002). Το όφελος αυτό ήταν ανεξάρτητο από το βαθμό διαφοροποίησης (1 ή 2) και το ηπατικό φορτίο νόσου. Η διάρροια ήταν η πιο κοινή παρενέργεια της lanreotide (26%) έναντι 9% για το placebo.
Τα αποτελέσματα αυτά έρχονται να ενισχύσουν τα αντίστοιχα από την μελέτη PROMID που ήταν η πρώτη μελέτη που έδειξε ότι ένα ανάλογο σωματοστατίνης (octreotide LAR) πιθανώς να έχει αντινεοπλασματική δράση και να καθυστερεί την εμφάνιση υποτροπής. Η CLARINET σε σχέση με την PROMID είναι πιο μεγάλη μελέτη και περιέλαβε εκτός από γαστρεντερικούς και παγκρεατικούς (45%) NETs, που δεν περιλαμβάνονταν στην PROMID.
Με βάση πλέον τα δεδομένα και από τις 2 αυτές μελέτες ο περιορισμός της χρήσης ανάλογων σωματοστατίνης μόνο σε λειτουργικούς NETs δεν θα πρέπει να συνεχίσει να υφίσταται.
Γιώργος Λαζαρίδης
Παθολόγος Ογκολόγος
