O William Steward Halsted (1852-1922) που είναι σε όλους μας γνωστός ως ο πατέρας της ριζικής μαστεκτομής είχε ως αρχή του να μην χειρουργεί ασθενείς που πίστευαν ότι μπορεί η επέμβαση τους να είχε αρνητική έκβαση. Εξηγώντας την στάση του αυτή έλεγε πολλές φορές ότι η πείρα του είχε καταδείξει ότι οι ασθενείς με αρνητική διάθεση είχαν τις περισσότερες πιθανότητες για μια μη ομαλή μετεγχειρητική πορεία. Ο Halsted ίσως με τη στάση του αυτή να ήταν από τους πρώτους (αν και η πατρότητα της ορολογίας ανήκει στον Walter Kennedy αργότερα το 1961 από το λατινικό noceo δηλαδή βλάπτω) που εντόπισε την έννοια του nocebo: Στην ουσία πρόκειται για την ανεξήγητη αρνητική επίδραση και εμφάνιση παρενεργειών στον ασθενή που είναι απόρροια της ψυχοσύνθεσης του και των αρνητικών προσδοκιών και αντιλήψεών που έχει για τη θεραπεία του. Η έκταση και η επίδραση του φαινομένου δεν είναι διόλου ευκαταφρόνητη αφού φαίνεται ένα 25% των ασθενών που συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες και λαμβάνουν placebo να εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες (1). Είναι δε εντυπωσιακό ότι τα ποσοστά απόσυρσης από τις κλινικές μελέτες λόγω επιπλοκών είναι παρόμοια μεταξύ του placebo και του υπό μελέτη φαρμάκου (2). Επίσης αξιοσημείωτο είναι ότι όσον αφορά το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών το σκέλος του placebo ήταν ίδιο με το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών του σκέλους του υπό μελέτη φαρμάκου (3).
Η εξήγηση του φαινομένου εν μέρει προήλθε από πειράματα που περιλάμβαναν την μέτρηση της έκλυσης πόνου. Παρατήρησαν λοιπόν ότι ο επηρεασμός των συμμετεχόντων με λεκτικά ερεθίσματα οδηγούσε στην έκλυση πόνου μέσω επίδρασης στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (4,5). Παράλληλα τέτοιου είδους πειράματα επιβεβαίωσαν και τον αντίποδα, την θετική δηλαδή επίδραση μέσω νευροδιαβιβαστών του placebo κυρίως μέσω των θετικών προσδοκιών που δημιουργούσε στον ασθενή. Ένα άλλο σημείο άξιο αναφοράς, είναι ότι η επίδραση του nocebo μπορεί να μας κάνει να εξάγουμε αρνητικά συμπεράσματα για θεραπείες με τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα (6). Αξιοσημείωτη σε κάποιες μελέτες είναι ακόμη και η αντίδραση του ανοσοποιητικού σε placebo θεραπείες μέσω μηχανισμού nocebo (7).
Μια δε παράμετρος που εντυπωσιάζει στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων των κλινικών μελετών είναι ότι μόνο ένα 20-30% των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται στις κλινικές μελέτες σχετίζονται με την δράση των υπό μελέτη φαρμάκων (8). Σε μια σειρά μελετών επίσης φάνηκε ότι ο επηρεασμός των ασθενών προ της έναρξης της μελέτης μπορούσε να είχε σημαντική επίδραση ακόμα και στην έκβαση των ασθενών πολλές φορές ανατρέποντας την αναμενόμενη έκβαση βάση γενετικών δεικτών με προγνωστικό χαρακτήρα (9,10,11). Σε μελέτη γυναικών με καρκίνο μαστού που έλαβαν ορμονοθεραπεία οι γυναίκες που εξαρχής είχαν αρνητικές προσδοκίες ήταν αυτές που εμφάνισαν και τις περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και τελικά δεν συμμορφώθηκαν με τη θεραπεία (12). Σε μια μετανάλυση 14 μελετών ανεδείχθη στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ αρχικού φόβου του ασθενούς για εμφάνιση παρενεργειών από τη χημειοθεραπεία (πόνος, καταβολή, ναυτία, εμετός) και της εν τέλει εμφάνισης τους (13). Παρατηρήθηκε επίσης nocebo effect όταν ο ασθενής ενημερώνονταν ότι ο θεράπων θα αντικαταστήσει ένα πρωτότυπο σκεύασμα με ένα γενόσημο (14,15). Ειδικά στις μέρες μας που μέσω κοινωνικής δικτύωσης και εύκολης πρόσβασης στην αφιλτράριστη ιατρική πληροφορία οι ασθενείς ανατρέχουν στην αναζήτηση παρενεργειών για τη θεραπεία τους το nocebo effect φαίνεται να αυξάνεται (16).
Συμπερασματικά, η κλινική υποψία του nocebo σε συνδυασμό με την αναγκαιότητα ο κλινικός γιατρός να έχει αναπτύξει τις δεξιότητες ώστε να ανιχνεύει προσωπικότητες τύπου Α με έντονο άγχος, πεσιμιστική διάθεση, αλλά και την αναγκαιότητα να χτίσει μια σχέση εμπιστοσύνης με τον ασθενή του με το να αφιερώνει αρκετή ώρα μαζί του ώστε να καταρρίπτει τις τυχόν φοβίες του, είναι κρίσιμα στοιχεία για την καθ’ημέρα κλινική πράξη. Για μια ακόμη φορά αναδεικνύεται η δυναμική αυτής της αρχέγονης και διαχρονικής αλληλεπίδρασης του ασθενή με τον θεραπευτή ιατρό του στην έκβαση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Παράλληλα αποτελεί αδήριτη ανάγκη ο εκ νέου σχεδιασμός των κλινικών μελετών ειδικά στο στάδιο του informed consent του ασθενούς, ώστε να ελαττώνεται το φαινόμενο του nocebo. Από την άλλη, ίσως πρέπει να στοχεύσουμε τόσο στην καθ’ημέρα άσκηση της ιατρικής μας όσο και σε επίπεδο μελετών στο shared-decision medicine με τον ασθενή, ώστε να επιτυγχάνουμε την μέγιστη δυνατή συμμόρφωση με το λιγότερο δυνατό nocebo effect.
1. Shepherd, M. (1993). The placebo: from specificity to the nonspecific and back. Psychological Medicine, 23, 569–578.
2. Rief, W., Avorn, J., & Barsky, A. J. (2006). Medication-attributed adverse effects in placebo groups: implications for assessment of adverse effects. Archives of Internal Medicine, 166, 155–160.
3. Amanzio, M., Corazzini, L. L., Vase, L., & Benedetti, F. (2009). A systematic review of adverse events in placebo groups of antimigraine clinical trials. Pain, 146, 261–269.
4. Dworkin, S. F., Chen, A. C., LeResche, L., & Clark, D.W. (1983). Cognitive reversal of expected nitrous oxide analgesia for acute pain. Anesthesia and Analgesia, 62, 1073–1077.
5. Benedetti, F., Amanzio, M., Vighetti, S., & Asteggiano, G. (2006) The biochemical and neuroendocrine bases of the hyperalgesic nocebo effect. The Journal of Neuroscience, 26, 12014–12022.
6. Bingel, U., Wanigasekera, V., Wiech, K., Ni Mhuircheartaigh, R., Lee,M. C., Ploner, M., et al. (2011). The effect of treatment expectation on drug efficacy: imaging the analgesic benefit of the opioid remifentanil. Science Translational Medicine
7. Ikemi, Y., & Nakagawa, S. (1962). A psychosomatic study of contagious dermatitis. Kyushu Journal of Medical Science, 13, 335–350.
8. Mahr, A., Golmard, C., Pham, E., Iordache, L., Deville, L., & Faure, P. (2017). Types, frequencies, and burden of nonspecific adverse events of drugs: analysis of randomized placebocontrolled clinical trials. Pharmacoepidemiology and Drug Safety,26, 731–741.
9. Faasse, K., Porsius, J. T., Faasse, J., & Martin, L. R. (2017). Bad news: the influence of news coverage and Google searches on Gardasil adverse event reporting. Vaccine, 14, 6872–6878.
10. Mondaini, N., Gontero, P., Giubilei, G., Lombardi, G., Cai, T., Gavazzi, A., et al. (2007). Finasteride 5 mg and sexual side effects: how many of these are related to a nocebo phenomenon? The Journal of Sexual Medicine, 4, 1708–1712.
11. Turnwald, B. P., Goyer, J. P., Boles, D. Z., Silder, A., Delp, S. L., & Crum, A. J. (2019). Learning one’s genetic risk changes physiology independent of actual genetic risk. Nature Human Behaviour, 3, 48–56.
12. Nestoriuc, Y., von Blanckenburg, P., Schuricht, F., Barsky, A. J., Hadji, P., Albert, U. S., et al. (2016). Is it best to expect the worst? Influence of patients’ side-effect expectations on endocrine treatment outcome in a 2-year prospective clinical cohort study. Annals of Oncology, 27, 1909–1915.
13. Sohl, S. J., Schnur, J. B., & Montgomery, G. H. (2009). A metaanalysis of the relationship between response expectancies and cancer treatment-related side effects. Journal of Pain and Symptom Management, 38, 775–784.
14. Webster, R. K., Weinman, J., & Rubin, G. J. (2016). A systematic review of factors that contribute to nocebo effects. Health Psychology, 35, 1334–1355.
15. Faasse, K., & Petrie, K. J. (2013). The nocebo effect: patient expectations and medication side effects. Postgraduate Medical Journal,89, 540–546
16. Faasse K, Cundy T, Petrie KJ. Medicine and the media.(2009) Thyroxine: anatomy of a health scare. BMJ 339:b5613
