Κυριακή , 27 Μαΐου 2018

Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου και ο μυθικός Ελ Ντοράντο…

Μαΐου 1, 2018 4:15 Κατηγορία: Χαρμάνι A+ / A-

Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου και ο μυθικός Ελ Ντοράντο: η Ιστορία διδάσκει.

Καθώς ο τίτλος ίσως ξενίζει, θα ξεκινήσω με ένα διευκρινιστικό σημείωμα σχετικά με το Ελ Ντοράντο.

Ελ Ντοράντο, είναι το όνομα με το οποίο ήταν γνωστός στους Ισπανούς ένας φανταστικός τόπος, στο βόρειο τμήμα της Νότιας Αμερικής, στον οποίο πίστευαν ότι υπήρχε χρυσός και ανεξάντλητα πλούτη. Αμέτρητες αποστολές έψαξαν να το βρουν και, αν και δε βρήκαν τίποτα, η μανία των Ισπανών κατακτητών για πλούτη έγινε η αιτία για ένα από τα χειρότερα μαζικά εγκλήματα κατά των ιθαγενών λαών της Αμερικής και όχι μόνο. Το όνειρο του Ελ Ντοράντο οδήγησε πολλούς Ευρωπαίους κατακτητές σε μάταια ταξίδια στις ζούγκλες και τα βουνά της Νότιας Αμερικής σε αναζήτηση της χαμένης «πόλης του χρυσού». Ευσεβείς πόθοι. «Γιατί το Ελ Ντοράντο δεν ήταν τόπος, αλλά ένας ηγέτης, όπως επιβεβαιώνουν σύγχρονες αρχαιολογικές έρευνες».

Η άφιξη του Κολόμβου στην Αμερική, το 1492, ήταν το πρώτο κεφάλαιο μιας σύγκρουσης πολιτισμών που άλλαξε το πρόσωπο του κόσμου. Ήταν μια άγρια αντιπαράθεση ανάμεσα σε ανθρώπους με εντελώς διαφορετικούς τρόπους ζωής και συστήματα αξιών. Ο ευρωπαϊκός μύθος του Ελ Ντοράντο, του χαμένου τόπου του χρυσού που περίμενε την ανακάλυψη από έναν παράτολμο κατακτητή, ήταν η επιτομή της ατελείωτης δίψας των Ευρωπαίων για χρυσό, και της λαχτάρας τους να εκμεταλλευθούν αυτούς τους νέους τόπους για την αξία τους σε χρήμα.Ο νοτιο-Αμερικανικός μύθος του Ελ Ντοράντο, αντιθέτως, αποκαλύπτει την αληθινή φύση της γης και των ανθρώπων της. Για αυτούς, το Ελ Ντοράντο δεν ήταν ποτέ ένας τόπος, αλλά ένας ηγέτης τόσο πλούσιος που υποτίθεται ότι κάλυπτε το σώμα του με χρυσό από την κορυφή μέχρι τα νύχια κάθε πρωί και το ξέπλενε σε μια ιερή λίμνη κάθε βράδυ.*

Διανύουμε μια εξαιρετικά ενδιαφέρουσα εποχή.

Η Βασική Έρευνα, αυτό το Ιερό Δισκοπότηρο της Προόδου, μας έχει στην κυριολεξία πλημμυρίσει με έναν κρουνό προϊόντων τα οποία υπόσχονται τα πάντα ή σχεδόν. Από την ίαση χρονίων ή θανατηφόρων νόσων μέχρι και την -τρομακτική- αθανασία…

Ο καρκίνος, το όνομα με το οποίο κατ’ οικονομία περιγράφεται ένας κολοσσιαίος αριθμός νοσημάτων, αποτελεί τη «μεγάλη ασθένεια» κατά τον Σιντάρτα Μούκερτζι. Υπήρξε η επιδημία του 20ού και φαίνεται να μπαίνει βαθιά στο σώμα του 21ου αιώνα.

Η θεραπευτική του καρκίνου λειτούργησε για πολλές δεκαετίες ως κεντρική πρόκληση της Ιατρικής και Βιολογικής Κοινότητας. Τον ενθουσιασμό που προκάλεσαν τα πρώτα φάρμακα -η χημειοθεραπεία-  που ανακαλύφθηκαν τυχαία, ακολούθησε η αιχμηρή συνειδητοποίηση των ορίων τους και  της οροφής των προσδοκιών μας, πριν δύο δεκαετίες περίπου. Τα άλματα της βιοτεχνολογίας και η μοριακή βιολογία μας έδωσαν σημαντικές καταδύσεις στα μυστικά μονοπάτια του κυττάρου ενώ η γενετική ήδη ευρίσκεται στα ίχνη της «οριστικής αποκρυπτογράφησης. Ωστόσο και πάλι τα όρια είναι ήδη ορατά. Κοιτώντας στιγμιαία το interactom, μόνο σύγκρυο μπορούμε να νιώσουμε για την αδυναμία μας να κατανοήσουμε και να υποτάξουμε το Τι στις επιδιώξεις μας.

Τα νέα φάρμακα είναι εκλεκτικά κατά των καρκινικών κυττάρων;

Όχι τα νέα φάρμακα δεν είναι απολύτως εκλεκτικά. Είναι και αυτά τοξικά αλλά με διαφορετικό τρόπο. Σίγουρα έχουν διευρύνει θεαματικά τα όρια της αποτελεσματικότητάς μας. Ωστόσο, η εποχή της μετατροπής άλλοτε ταχέως θανατηφόρων καρκίνων σε χρόνια νοσήματα, παρόμοιας εξέλιξης με άλλα βραδέως εξελισσόμενα νεοπλάσματα είναι ήδη εδώ.

Εξάλλου, από αρκετά χρόνια η θεραπεία του καρκίνου έχει γίνει μια ασφαλής θεραπεία με παρενέργειες ολοένα πιο διαχειρίσιμες χάρη στο πλήθος αντιδότων που έχουν αναπτυχθεί. Προσοχή! Όχι στερουμένη παρενεργειών αφού φάρμακα ή θεραπευτικές τεχνικές χωρίς παρενέργειες δεν έχουν ούτε ενέργειες.

Η ανοσοθεραπεία αποτελεί τον πιο πρόσφατο επισκέπτη, τον νεοφερμένο, στη θεραπευτική του καρκίνου. Είναι όμως η ανοσοθεραπεία όντως νεοφερμένος;

Οι προσπάθειες θεραπείας του καρκίνου με ενεργοποίηση του ανοσιακού συστήματος -η ανοσοθεραπεία στις διάφορες μορφές της- έχουν αρχίσει πριν από ένα τουλάχιστον αιώνα. Ωστόσο, η μοντέρνα εποχή της ανοσοθεραπείας έχει αρχίσει πριν από μια δεκαετία περίπου με την εισαγωγή βιολογικών παραγόντων που ενεργοποιούν το «καθηλωμένο σε απραξία» ανοσιακό σύστημα. Πρόκειται για τους αναστολείς του CTLA4, του PD1 και PDL1 που έχουν κατακλύσει τη βιβλιογραφία και τις συνεδριακές αίθουσες διεθνώς, τροφοδοτώντας με ελπίδες τους ασθενείς με καρκίνο και τους ογκολόγους με αυξημένη ευθύνη και προβληματισμούς παρά τη δικαιολογημένη αισιοδοξία. Παράλληλος είναι και ο πανικός των πληρωτών υπηρεσιών και προϊόντων υγείας. Επειδή οι κρουνοί νέων φαρμάκων και βιοτεχνολογίας απειλούν να τους πνίξουν.

Υπάρχει μια έκρηξη λοιπόν της ανοσοθεραπείας και ένας παγκόσμιος οργασμός κλινικών δοκιμών σε όλες σχεδόν τις κακοήθεις νεοπλασίες.

Είναι όμως η ανοσοθεραπεία η Πανάκεια, η Παντοθεραπεύτρια ή όπως σε όλες τις εποχές για όλες τις θεραπείες, υπάρχει και εδώ βαθμός υπερβολής και ενθουσιασμού που πρέπει να χαλιναγωγηθεί; Είναι η ανοσοθεραπεία Επανάσταση, ένα «success story» χωρίς προηγούμενο ή αυτό -το «χωρίς προηγούμενο» δηλαδή- μένει να αποδειχθεί;

Να δούμε ενδεικτικά και πολύ σχηματικά τα προηγούμενα «success stories»  της Ιστορίας των αντικαρκινικών φαρμάκων και της Ογκολογίας γενικά;

– Η ορμονοθεραπεία στον καρκίνο του μαστού και στον καρκίνο του προστάτη. Από την πιο πρωτόγονη μορφή τους -τον χειρουργικό ευνουχισμό- μέχρι την ταμοξιφένη και τα αντιοιστρογόνα, τον φαρμακευτικό ευνουχισμό, και από εκεί στη σύγχρονη εποχή με τους αναστολείς αρωματάσης, τα αμιγή αντιοιστρογόνα, την αναστροφή της ορμονοαντοχής με αναστολείς mTOR, τους αναστολείς CDK 4/6… Όλα αυτά τι άλλο από βήματα άλλοτε μικρά άλλοτε μεγάλα προς την τιθάσευση των καρκίνων αυτών είναι; Τι λιγότερο από success stories είναι;

– Η χημειοθεραπεία στις λευχαιμίες και τα λεμφώματα πριν 50 χρόνια. Ήδη από τουλάχιστον πενήντα χρόνια, οι παιδικές λευχαιμίες είναι ιάσιμες κακοήθειες και ανάμεσά μας ζουν ως υγιείς ενήλικοι οι επιβιώσαντες και ιαθέντες εκείνης της «ηρωικής» πρώτης εποχής της αντινεοπλασματικής θεραπείας. Η σημερινή εικόνα επιβεβαιώνει και ενισχύει εκείνο το πρώτο άλμα που ακολουθήθηκε από άλλα πολλά μικρότερα ή μεγαλύτερα βήματα.  Τι λιγότερο από success stories είναι όλα αυτά;

– Οι καρκίνοι του όρχεως και οι ιάσεις με χημειοθεραπεία ακόμα σε προχωρημένα στάδια, με σχήματα που παραμένουν κλασικά και αμετάβλητα από σαράντα-πενήντα χρόνια. Τι λιγότερο από success stories είναι;

– Οι ανθρακυκλίνες πριν 40 χρόνια και οι ταξάνες πριν 30 χρόνια. Δύο ομάδες κυτταροτοξικών παραγόντων που κυριολεκτικά άλλαξαν τη φυσική εξέλιξη και την πρόγνωση πολλών νεοπλασμάτων όπως του καρκίνου του μαστού, του πνεύμονα, των σαρκωμάτων και άλλων. Άλλαξαν στην ουσία τον τρόπο που βλέπαμε και θεραπεύαμε τα νεοπλάσματα αυτά. Για τις ανθρακυκλίνες υπήρχε χαρακτηριστικά ο -ανατριχιαστικός είναι αλήθεια- αφορισμός: δεν επιτρέπεται μια σε μια γυναίκα με καρκίνο μαστού να πεθάνει αν δεν έχει πάρει ανθρακυκλίνη! Τι λιγότερο από success stories είναι η υπόθεση των ανθρακυκλινών και των ταξανών δείχνουν αυτά;

H στοχευτική ή στοχευμένη θεραπεία είναι πιο πρόσφατη και δε χρειάζεται συστάσεις αφού έχει κατακλύσει το σύγχρονο τοπίο της αντινεοπλασματικής θεραπείας και όχι μόνο αυτής. Από την εποχή των μονοκλωνικών αντισωμάτων που αρχίζει με την παραγωγή τους από τους Κohler και Milstein πριν από 40 χρόνια μέχρι σήμερα ένα πλήθος βιολογικών φαρμάκων -ανάμεσά τους και αυτά της ανοσοθεραπείας- έχει αλλάξει σχεδόν τελείως τον τρόπο που βλέπουμε και θεραπεύουμε τον καρκίνο. Ήταν η εποχή που οι τότε σκαπανείς οραματίστηκαν τα έξυπνα φάρμακα, αυτά που πλήττουν εκλεκτικά τα νεοπλασματικά κύτταρα αφήνοντας τα υγιή στην ησυχία τους. Ξέρουμε από πολλά χρόνια ότι αυτό ήταν εν μέρει αληθές. Ωστόσο, φάρμακα όπως το Herceptin, άλλοι anti-HER παράγοντες  άλλαξαν ριζικά το τοπίο σε μια σειρά νεοπλασμάτων με τυπικό εκπρόσωπο τον καρκίνο του μαστού. Εξάλλου άλλα φάρμακα μοριακής στόχευσης βελτίωσαν δραματικά τη θεραπεία και την πρόγνωση ταχέως θανατηφόρων μέχρι τότε νεοπλασμάτων.

-Γενικά, υπάρχει από πολλά χρόνια μια «καταιγίδα» στόχευσης μορίων και υποδοχέων στην επιφάνεια και το εσωτερικό του καρκινικού κυττάρου ή το μικροπεριβάλλον με παραδείγματα την αγγειογένεση, την αναστολή του cKit στη χρονία μυελογενή λευχαιμία και στη συνέχεια στους στρωματικούς όγκους του γαστρεντερικού ( GIST), τη θεραπεία του καρκίνου του νεφρού από τα μηδενικά αποτελέσματα της χημειοθεραπείας στους σύγχρονους σύνθετους αλγορίθμους. Αν προσπαθήσουμε να κοιτάξουμε από κάποια απόσταση αυτό το γιγαντιαίο εγχείρημα της μοριακής στόχευσης, ίσως τρομάξουμε συνειδητοποιώντας το «τερατώδες» σε διαστάσεις success story που εκπροσωπεί. Ένα τεράστιο σκάφος ναυπηγημένο να πλεύσει στον Ωκεανό του Καρκίνου και να τον εξερευνήσει απομυθοποιώντας τον. Με αμέτρητα κενά στα ύφαλά του και ελαττώματα στις μηχανές του και στους μηχανισμούς πλοήγησης. Ακόμα και το σημαντικότερο: ακαθόριστο προορισμό! Πού πάμε; Τι επιδιώκουμε; Πόσοι και ποιοι οι επιβάτες; Με ποια κριτήρια τα εισιτήρια; Ποιο το έρμα του και ποιο το μεταφερόμενο μη έμψυχο φορτίο;

Τι κοινό είχαν όλες αυτές οι καινοτόμες θεραπείες στην εποχή που εμφανίστηκαν;

Εισαγωγή στην κλινική πράξη με ενθουσιασμό χάρη στα χωρίς προηγούμενο αποτελέσματά τους και στην πορεία ανάδυση των αδυναμιών τους αλλά και αγνώστων μέχρι τότε τοξικοτήτων. Με άλλα λόγια συνειδητοποίηση των ορίων τους. Στην αρχή πάντα ανακύπτει ο ενθουσιασμός με βασική αιτία την άγνοια του βάθους κάτω από την ορατή επιφάνεια. Κατόπιν σιγά σιγά ή απροειδοποίητα κατακαθίζει ο κουρνιαχτός και κάθε νέο παίρνει τη θέση του μέσα στους δαιδαλώδεις αλγορίθμους της θεραπείας των νεοπλασμάτων ή απαξιώνεται δικαίως ή αδίκως για ιατρικούς ή μη αμιγώς ιατρικούς λόγους.

Η Ιστορία της Ιατρικής διδάσκει ότι κάθε τι καινοτόμο είναι το ίδιο που παράγει ελπίδες και το ίδιο που τις διαψεύδει.

Χαρακτηριστικό κοινό για όλες τις καινοτόμες θεραπείες του σχετικά εγγύς παρελθόντος ήταν η αναγκαιότητα δοκιμής τους σε όσο το δυνατόν περισσότερες νεοπλασίες για να τεκμηριωθεί η δραστικότητα σε πολύ λιγότερες τελικά. Επειδή τότε οι δείκτες καθοδήγησης της θεραπείας -οι βιοδείκτες- ήταν ουσιωδώς ανύπαρκτοι συγκριτικά με σήμερα.

Σήμερα τι έχουμε στα χέρια μας; Πρώτα απ’ όλα την Ιστορία και τα διδάγματά της. Έτσι, με τη βοήθεια της μοριακής βιολογίας και της βιοτεχνολογίας έχουμε πολύ περισσότερους βιοδείκτες για να επιλέξουμε ποιο φάρμακο μέσα από τη γιγαντιαία και ολοένα μεγεθυνόμενη φαρέτρα μας είναι το καταλληλότερο για τον κάθε ασθενή μας. Προσοχή! Πολύ περισσότερους, όχι όλα όσα χρειαζόμαστε για να δώσουμε τη σχεδόν ιδανική θεραπεία. Πολύ περισσότερους συγκριτικά με το εγγύς παρελθόν και πάντα μακριά από το ιδανικό.

Η ανοσοθεραπεία βρίσκεται πραγματικά σε μια χρυσή εποχή, μια εποχή «αναγεννησιακή»∙ στη φάση της υπερέκτασης. Είναι ίσως η εποχή όπου, παραφράζοντας τον Ελύτη,  τα όνειρα των σκαπανέων της ογκολογίας λαβαίνουν εκδίκηση. Μπορούμε εν μέρει τουλάχιστον να αφυπνίζουμε τις ναρκωμένες αμυντικές δυνάμεις του οργανισμού και να τις στρέφουμε κατά του καρκίνου.

Είμαστε ωστόσο ακόμα μακριά από την κορυφή των δυνατοτήτων μας -όποια κι αν είναι αυτή. Μας λείπουν αρκετά βήματα ή σκαλοπάτια ακόμα. Σε όλους δυνητικά και αν όχι σε ποιούς; Σε ποια γραμμή, δηλαδή με ποια σειρά σε σχέση με άλλες αντινεοπλασματικές θεραπείες, κυτταροτοξικές και στοχευτικές -ειδικά με τις τελευταίες που έχουν να επιδείξουν εξίσου θεαματικά αποτελέσματα;  Σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμούς ανοσοθεραπευτικών ή με χημειοθεραπευτικούς ή στοχευτικούς παράγοντες; Μέχρι πότε δίνουμε ανοσοθεραπεία -μέχρι την επιδείνωση; Σταματούμε κάποτε, κάνουμε θεραπευτικά διαλείμματα σε μια εξαντλητικής διάρκειας θεραπεία; Μετά την ανοσοθεραπεία τι, δηλαδή αν αστοχήσει εξαρχής ή όταν παύει να ευστοχεί; Αυτά και πλήθος άλλων ερωτημάτων μένουν να απαντηθούν από το ιατροβιομηχανικό μπλοκ και την κλινική και μεταφραστική έρευνα.

Σε πολλά πρωτοπόρα εργαστήρια παγκοσμίως υφαίνεται ο καμβάς της εποχής της ανοσοθεραπείας. Η ενσωμάτωση της ανοσοθεραπείας στους θεραπευτικούς αλγορίθμους τώρα πραγματοποιείται με άλλοτε με άλματα και άλλοτε με μικρά βήματα. Πάντως οι ενοποιημένοι αλγόριθμοι αργούν ακόμα. Για πολλούς λόγους όμως, που δεν είναι της παρούσης, θα πρέπει να είμαστε επιφυλακτικοί και προσεκτικοί -όχι δύσπιστοι.

Ποιες είναι σήμερα οι εγκεκριμένες ενδείξεις ανοσοθεραπείας;

1) Κακόηθες μελάνωμα -πραγματικά επαναστατική βελτίωση όλων των μεταβλητών ζωής από κοινού με την στόχευση του BRAF σε ένα νεόπλασμα χωρίς καμμία αξιόπιστη θεραπευτική επιλογή μέχρι πριν λίγα χρόνια.

2 ) Σε δεύτερη γραμμή μετά από κυτταροτοξική θεραπεία στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονος, σε δεύτερη γραμμή στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, της ουροδόχου κύστεως, του νεφρού  ενώ υπάρχουν δεδομένα ακόμα ανεπαρκή και για σειρά άλλων ενδείξεων.

Ειδικά για τον μή μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, τα αποτελέσματα είναι πραγματικά τουλάχιστον πολύ ενθαρρυντικά. Η χρήση της στη δεύτερη γραμμή μετά από χημειοθεραπεία ή παράγοντες μοριακής στόχευσης έχει δώσει επιβιώσεις χωρίς προηγούμενο ενώ η ακτινοθεραπεία φαίνεται να ενισχύει το αποτέλεσμα της ανοσοθεραπείας.  Εξάλλου, η πρόσφατη μελέτη της ανοσοθεραπείας σε πρώτη γραμμή μη μικροκυτταρικού καρκίνου που υπερεκφράζει το PDL1  είναι από τις πιο ελπιδοφόρες νέες προσεγγίσεις.

Τα υπάρχοντα δεδομένα και οι διαφαινόμενες προοπτικές δείχνουν ότι η ανοσοθεραπεία  εξελίσσεται σε ένα από τα σημαντικότερα success stories της ογκολογίας, πλάι σε αυτά των επιτευγμάτων της χημειοθεραπείας, της ορμονοθεραπείας, της anti-Her2 θεραπείας, της αντιαγγειογενετικής θεραπείας και τόσων άλλων. Μάλλον είναι ήδη ανάμεσα σε όλα αυτά. Απαιτείται προσοχή από όλες τις πλευρές, τη βιομηχανία, τους γιατρούς αλλά και τους ασθενείς με τις συλλογικότητές τους, για να μην εκτραπεί σε ένα πεδίο απογοητεύσεων και καταστροφής.

Αν και δεν είναι δουλειά μας, ούτε των γιατρών ούτε των ασθενών, δε μας επιτρέπεται να λησμονούμε πως, είτε μας αρέσει είτε όχι, οι Πόροι δεν είναι απεριόριστοι και η εξάντλησή τους μέσω σπατάλης τιμωρείται με τρόπους σχεδόν μεταφυσικούς. Κυρίως με γιγάντωση των ανισοτήτων στην πρόσβαση στις καινοτόμες θεραπείες.  Κάποιοι ομιλούν για την ανοσοθεραπεία ως τη χρυσή εποχή της θεραπείας του καρκίνου. Η αναζήτηση χρυσού στη Λατινική Αμερική οδήγησε στον θάνατο αμέτρητους ιθαγενείς αλλά και πολλούς από τους ίδιους τους τυχοδιώκτες χρυσοθήρες που έψαχναν το Eldorado στον Αμαζόνιο και αλλού.

Αυθαίρετα παραλληλίζοντας καταστάσεις και εποχές, ίσως παντελώς άσχετες, σκέφτομαι ότι το Eldorado της ανοσοθεραπείας δεν πρέπει να αφεθεί να καταστρέψει το «περιβάλλον της αντινεοπλασματικής θεραπείας», με τον τρόπο που καταστρέφουν τα χρυσωρυχεία το φυσικό περιβάλλον. Είναι ίσως στο χέρι μας να γίνει ο «κρυμμένος θησαυρός» που θα αλλάξει τα πάντα στην Ιστορία όχι μόνο της Ογκολογίας αλλά γενικότερα της Ιατρικής. Κατ΄ αναλογία με την Πληροφορική, το τρίτο κύμα κατά τον Alvin Tofler στην ανθρώπινη εξέλιξη -μετά από την Γεωργική και τη Βιομηχανική Επανάσταση, μπορούμε να υπολογίζουμε ότι η Ανοσοθεραπεία θα αποδειχτεί το «τρίτο κύμα» στην Ιστορία της Ογκολογίας;

Τέλος, δεν πρέπει να λησμονούμε μέσα στην παραζάλη της μάχης κατά της αρρώστιας και του θανάτου, πως η Ιατρική Έρευνα και Πράξη δε μπορεί να στοχεύει στην Αθανασία αλλά στη μακρότερη δυνατή Ευζωία. Πρέπει λοιπόν να ενσωματώσουμε στη σκευή μας την ανοσοθεραπεία με σύνεση και όχι απληστία. Στόχος μάλλον διαχρονικά ουτοπικός…

* Πηγή: Βικιπαίδεια.

 

Από τον Αλέξανδρο Αρδαβάνη, Παθολόγο Ογκολόγο

Από τον Αλέξανδρο Αρδαβάνη, Παθολόγο Ογκολόγο

 

 

 

 

 

 

Σχολιάστε


scroll to top