Τρίτη , 17 Ιούλιος 2018

Διατήρηση γονιμότητας σε γυναίκες με καρκίνο

Ιούλιος 11, 2018 11:26 Κατηγορία: Αφιέρωμα, Ενημέρωση για Τύπους Καρκίνου A+ / A-

 

shutterstock_250375267-1

O καρκίνος αποτελεί πλέον ένα από τα πιο συχνά νοσήματα. Με την πρόοδο της τεχνολογίας την εύρεση νέων φαρμάκων και κυρίως με τον προληπτικό έλεγχο όλο και περισσότερα άτομα θεραπεύονται και μπορούν να ζήσουν μια φυσιολογική ζωή. Είναι λογικό λοιπόν, όσο περνούν τα χρόνια να δημιουργούνται νέες ανάγκες  για καλύτερη παροχή υπηρεσιών  υγείας σε άτομα με τέτοιο ιστορικό. Άτομα που έχουν λάβει χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία ή και τα δυο θα πρέπει να μπαίνουν σε μια διαφορετική τακτή παρακολούθηση σε αντίθεση με τον γενικό πληθυσμό. Πρώτα από όλα παρακολούθηση, ώστε να διαγνωσθεί σε αρχικό στάδιο μια μετάσταση που και πάλι θα μπορούσε να αντιμετωπιστεί με στόχο την ίαση του ασθενούς. Επίσης έλεγχος καρδιολογικός λόγω των καρδιοτοξικών φαρμάκων που είχαν λάβει, παρακολούθηση της ανάπτυξης των παιδιών . λόγω πιθανής υπανάπτυξη  κάποιου μέλους, όπως λόγω ακτινοθεραπείας μπορεί να μην αναπτύσσεται σωστά αλλά και αιματολογικός για έλεγχο αναιμίας και δυσλιπιδαιμιών θεωρείται απαραίτητος. Θα πρέπει όμως να γίνεται έλεγχος και ενημέρωση του ασθενούς και για την πιθανότητα υπογονιμότητας.

Μέχρι στιγμής από τα καταγεγραμμένα στατιστικά στοιχεία υπάρχουν 30.000.000 επιζώντες παγκοσμίως. Από αυτούς οι 14.000.000 έχουν καταγραφεί στην Αμερική, 11.000.00 περίπου στην Ευρώπη,  ενώ στην Ελλάδα αν και η καταγραφή είναι φτωχή από τα μέχρι στιγμής δεδομένα ο αριθμός είναι ανάλογος με αυτό άλλων κρατών της Ευρώπης.

Είναι όμως ρουτίνα η ενημέρωση των γυναικών για τη διατήρηση γονιμότητας και τη λήψη προληπτικών μέτρων πριν το χειρουργείο ή τη χημειοθεραπεία; Σε μελέτες που έγιναν, φαίνεται πως μόνο το 50% των γυναικών θυμούνται να ερωτήθηκαν για τη επιθυμία διατήρησης γονιμότητας, σε αντίθεση με τους άνδρες που τα ποσοστά φαίνεται να είναι πολύ πιο ψηλά. Αλλά και στην περίπτωση των γυναικών τα πράγματα δεν είναι τόσο εύκολα. Σε μια μελέτη που έγινε το 49% των γυναικών απάντησαν πως δεν ενδιαφέρονται για να αποκτήσουν κάποιο παιδί στο μέλλον. Το 13% απάντησε πως το σκέφτεται λίγο, 14% είπαν πως τους απασχολεί το θέμα,, ενώ 24% είπαν πως τους ενδιαφέρει πολύ. Συνολικά λοιπόν περίπου οι μισές γυναίκες θα ήθελαν να μάθουν περισσότερα από τους ιατρούς τους; Όσον αφορά την τεκνοποίηση, και αν είναι εφικτό.  Τέλος σε μια πιο πρόσφατη Καναδική μελέτη (2016) το ένα τέταρτο των γυναικών δεν θυμούνται να ερωτήθηκαν  για τη δυνατότητα διατήρησης γενετικού υλικού.

Βέβαια στον άνδρα δεν προκύπτουν τόσο συχνά τα θέματα υπογονιμότας και η δυνατότητα κρυοσυντήρησης είναι πολύ πιο εύκολη και οικονομική. Η δυνατότητα ενημέρωσης ακόμα και αν ο ασθενής δεν προβεί σε ανάλογα προληπτικά μέτρα  είναι σημαντική. Ο ασθενής θέλει να γνωρίζει τι του συμβαίνει τώρα, και να ξέρει από την αρχή τα ποσοστά επιτυχίας και στειρότητας. Η υπογονιμότητα μπορεί να είναι προσωρινή ή μόνιμη, και ενώ υπάρχουν κάποιες ενδείξεις βάσει του  θεραπευτικού σχήματος που θα λάβει ο ασθενής, ο ιατρός δεν μπορεί να γνωρίζει σε ποιους θα είναι μόνιμη. Είναι διαφορετικό να μαθαίνει μετά τη ολοκλήρωση των χημειοθεραπειών μια γυναίκα ,ότι δεν θα έχει ξανά έμμηνο ρύση ή ακόμα και ότι η αγωγή που θα παίρνει για πέντε η δέκα χρόνια θα απαγορεύει τη γυναικά να τεκνοποιήσει, από το να τα μαθαίνει από την πρώτη επίσκεψη στον ιατρό.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες όσον αφορά την διατήρηση γονιμότητας σε νέους ασθενείς γράφτηκαν το 2006 από την Αμερικάνικη Ογκολογική κοινότητα (ASCO) και ανανεώθηκαν φέτος, αλλά δεν φαίνεται να προκύπτει κάποια αλλαγή, ενώ της Ευρωπαϊκής Ογκολογικής κοινότητας (ESMO) γράφτηκαν το 2013. Σταδιακά, όμως όλο και περισσότερες δημοσιεύσεις ανακοινώνονται και η καθ’ μέρα πρακτική βελτιώνεται. Το 2015 στην Γένοβα, έγινε μια συνάντηση ογκολόγων, αιματολόγων, γυναικολόγων και βιολόγων ειδικών στη διατήρηση γενετικού υλικού, ώστε να συνοψιστούν οι οδηγίες.

Στην Αμερική υπάρχουν κάποια ογκολογικά κέντρα που έχουν ονομαστεί ως Κέντρα Γονιμότητας και Ελπίδας με ειδικά προγράμματα (Fertility Hope Centers of Excellence Program).6 H δημιουργία τέτοιων προγραμμάτων οφείλεται σε μη κερδοσκοπικούς οργανισμούς κατά κύριο λόγο. Σε μια μελέτη που ανακοινώθηκε φέτος στην Ευρώπη, ρωτώντας ιατρούς για την ύπαρξη εξειδικευμένων κέντρων στις χώρες τους, ψυχολόγων, κοινωνικών λειτουργών, εξειδικευμένου νοσηλευτικού προσωπικού και ομάδων στήριξης, φαίνεται πως το προσωπικό δεν είναι και τόσο καλά στελεχωμένο όχι μόνο σε ανατολικές χώρες της Ευρώπης αλλά και σε δυτικές. Συγκεκριμένα η ψυχολογική υποστήριξη στις δυτικές χώρες φτάνει το 97% , ενώ  στην ανατολική 74%. Επίσης τα ποσοστά ύπαρξης ψυχοθεραπευτών είναι ανάλογα σε κάθε περιοχή της Ευρώπης ενώ η ύπαρξη ομάδων στήριξης είναι παρόμοια στην ανατολικά και δυτική Ευρώπη φτάνοντας το 50% , ενώ στις νότιες χώρες είναι σχεδόν ανύπαρκτο μόνο 10%.

   Τα κύρια φάρμακα που οδηγούν σε μεγαλύτερη καταστροφή των κυττάρων είναι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες, όπως κυκλοφωσφαμίδη. Η κυκλοφωσφαμίδη είναι ένα από τα μόρια (non cycle specific chemical compounds) που μπορεί να δράσει και να βλάψει τα ωοθυλάκια. Μάλιστα υπάρχουν αλγόριθμοι που βοηθούν στον καλύτερο υπολογισμό   Συγκεκριμένα μια γυναίκα  που θα λάβει το σχήμα CMF (κυκλοφωσφαμίδη- μεθοτρεξάτη, φθοριοουρακίλη)  έχει πιθανότητα 20 -70% να έχει αμηνόρροια αν είναι κάτω των σαράντα ετών ενώ αν  η γυναίκα είναι άνω των σαράντα το ποσοστό αμμηνόρροιας μπορεί να είναι και 76-100%.  Αντιθέτως με το σχήμα AC (δοξορουμπικίνη – κυκλοφωσφαμίδη) η πιθανότητα αμηνόρροιας είναι μικρότερη φτάνοντας το 34% λόγω της μικρότερης συνολικά δόσης της κυκλοφωσφαμίδης. της συνολικής δόσης και αν αυτή μπορεί να προκαλέσει υπογονιμότητα.

Η ακτινοθεραπεία στην περιοχή της πυέλου μπορεί να προκαλέσει ωοθηκική ανεπάρκεια, αλλά πάντα ανάλογα και με την ηλικία της γυναίκας. H δόση ακτινοβολίας που θα ελαττώσει κατά 50% τα ωοθυλάκια και θα οδηγήσει σε ωοθηκική ανεπάρκεια είναι τα 2 Gy. Παρόλα αυτά ο βαθμός καταστροφής της ωοθήκης δεν εξαρτάται μόνο από τη δόση της ακτινοβολίας αλλά και από την ηλικία της ασθενούς. Παρενέργειες στην ωοθηκική λειτουργία μπορεί να προκληθούν με την μορφή πρωτοπαθούς υπογοναδισμού όπως αναφέρθηκε παραπάνω ή και με την μορφή δευτεροπαθούς υπογοναδισμού. Αναπλαστικοί όγκοι εγκεφάλου, ολιγοδενδρογλοιώματα αλλά και μηνιγγιώματα και αδενώματα υπόφυσης που αν και καλοήθεις όγκοι στην περίπτωση που δεν μπορούν να χειρουργηθούν πλήρως μπορούν να ακτινοβοληθούν. Στην περίπτωση λοιπόν που τα πεδίο που θα πρέπει να ακτινοβοληθεί συμπεριλαμβάνει και μέρος της υπόφυσης και η αθροιστική δόση που θα λάβει η περιοχή είναι μεγαλύτερη από 30 Gy, τότε τα άτομο μπορεί να υποστεί δευτεροπαθή υπογοναδισμό, λόγω ανεπάρκειας έκκρισης των ορμονών.

Οι τρόποι που προτείνονται από ένα ιατρό για την διατήρηση των ωοθυλακίων σε περίπτωση έναρξης γοναδοτοξικής θεραπείας ή κάποιας γυναικολογικής επέμβασης λόγω κακοήθειας είναι αρχικά η κρυοσυντήρηση εμβρύου ή  η κρυοσυντήρηση ωαρίων. Βέβαια τα δεδομένα που προκύπτουν μέχρι στιγμής για την κρυσοσυντήρηση προκύπτουν κυρίως από γυναίκες χωρίς ιστορικό κακοήθειας. Επίσης ένας άλλος τρόπος που δεν είναι επίσημα εγκεκριμένος αλλά αρκετά άτομα επιχειρούν όλο και πιο συχνά τα τελευταία χρόνια για τους ίδιους ή για τα παιδιά τους είναι η κρυοσυντήρηση ωοθηκικού ιστού.

Οι δύο πρώτες διαδικασίες είναι εγκεκριμένες από τους διεθνείς οργανισμούς αναπαραγωγής. Βέβαια χρειάζεται κάποιος χρόνος μέχρι την συλλογή των ωαρίων. Ο ελάχιστος χρόνος που χρειάζεται είναι δεκατέσσερις μέρες ώστε να μεγαλώσουν τα ωάρια, να αφαιρεθούν δια κολπικά και στην πρώτη περίπτωση να εισαχθεί το γενετικό υλικό του σπερματοζωαρίου, και στην συνέχεια να γίνει η κρυοσυντήρηση του εμβρύου. Στην πρώτη περίπτωση βέβαια είναι απαραίτητη προϋπόθεση η ύπαρξη συντρόφου. Επίσης πριν την κρυοσυντήρηση των βλαστομεριδίων υπάρχει η δυνατότητα γενετικού ελέγχου, ώστε αν αυτά τα «έμβρυα» νοσούν από κάποιο γενετικό νόσημα, να επιλέγεται η μη διατήρηση τους. Στην δεύτερη περίπτωση που μπορούν να την κάνουν όλες οι γυναίκες, έχει μεγαλύτερο κίνδυνο καταστροφής των ωαρίων κατά την κρυοσυντήρηση. Επειδή τα κύτταρα αυτά έχουν μεγαλύτερη ποσότητα νερού σε σχέση με τα βλαστομερίδια, κατά την κατάψυξη μπορεί να δημιουργήσουν κρυστάλλους και να καταστραφούν. Βέβαια τώρα πια υπάρχουν ειδικοί τρόποι ώστε η κρυοσυντήρηση να γίνει αργά και να μην συμβαίνει η καταστροφή τους τόσο συχνά.

Το ελάχιστο χρονικό διάστημα που απαιτείται για την προετοιμασία των ωοθυλακίων είναι δεκατέσσερις μέρες. Αρχικά η ασθενής ξεκινάει να λαμβάνει 5 gr λετροζόλης καθημερινά και την 4η μέρα ξεκινάει ενέσεις γοναδοτροπίνης και χορήγηση αγωνιστή, όταν η οιστραδιόλη είναι >250 pg/ mL τότε χορηγείται χοριακή γοναδοτροπίνη και από τη στιγμή που από τον υπέρηχο τα κύτταρα φτάσουν τα 20 mm, τότε γίνεται η αφαίρεση τους διακολπικά. Βέβαια η ασθενής συνεχίζει να λαμβάνει αγωνιστές γοναδοτροπίνης μέχρι τα ποσοστά οιστραδιόλης φτάσουν κάτω των 50 pg/ mL. Η διαδικασία αυτή μπορεί να γίνει σε όλες τις γυναίκες πριν την έναρξη χημειοθεραπείας ή πριν την χειρουργική επέμβαση αφαίρεσης ωοθηκών και μήτρας λόγω κακοήθειας. Βέβαια στις περιπτώσεις που ο όγκος είναι τοπικά και βάσει των κατευθυντήριων οδηγιών μια νέα γυναίκα μπορεί να υποβληθεί σε ωοθηκεκτομή χωρίς εκτομή της μήτρας ή και τραχηλεκτομή για καρκίνο του τραχήλου με διατήρηση της μήτρας. Αυτές όμως οι περιπτώσεις είναι δύσκολες, και προτείνονται σε συγκεκριμμένες περιπτώσεις όπως θα αναφερθεί και παρακάτω, λόγω του ρίσκου τοπικής υποτροπής.

Μια άλλη τεχνική είναι η διατήρηση ωοθηκικού ιστού, τα επίσημα δεδομένα δεν είναι αρκετά ώστε να ενταχθεί στις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες, αλλά παρόλα αυτά χρησιμοποιείται σε άτομα αφού ενταχθούν σε κλινικές μελέτες ή ενημερωθούν εκτενώς. Η πρώτη γέννηση παιδιού από τέτοιου τύπου ιστό ήταν το 2004 και μέχρι σήμερα περίπου 130 γεννήσεις έχουν αναφερθεί. Ο ιστός αυτός αφαιρείται λαπαροσκοπικά και μπαίνει σε κρυοσυντήρηση, στην περίπτωση που είναι ιστός από γυναίκα με καρκίνο ωοθηκών ή λέμφωμα/ λευχαιμία , ελέγχεται πρώτα στο μικροσκόπιο πριν την κρυοσυντήρηση , στη συνέχεια κόβεται σε μικρά κομμάτια ώστε να συντηρηθεί πιο σωστά και μετά την ολοκλήρωση των χημειοθεραπειών γίνεται συρραφή των κομματιών και εμφύτευση του ιστού είτε στην ανατομική περιοχή των ωοθηκών, στην πύελο ή στην κοιλιακή χώρα. Οι δύο φόβοι κάθε ιατρού σε τέτοιες περιπτώσεις είναι η ισχαιμία του ιστού και εν τέλει να εμφυτεύεται άχρηστος ιστός ή η  εμφύτευση υλικού στο οποίο υπάρχουν καρκινικά κύτταρα από καρκίνο ωοθηκών και λευχαιμικά και να προκύπτει κατ’ επέκταση διασπορά της νόσου.

Τέλος υπάρχει και ένας τέταρτος τρόπος διατήρησης της ωοθηκικής λειτουργίας σε νέες γυναίκες που θα λάβουν χημειοθεραπεία και είναι η χορήγηση GNRH ανάλογων μια με δυο εβδομάδες πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας. Και αυτή η φαρμακευτική αγωγή δεν έχει μπει ακόμα στις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες. Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι δεν την χρησιμοποιούν οι ιατροί. Αυτά τα ανάλογα ορμονών μπλοκάρουν τους υποδοχείς και ενώ αρχικά προκύπτει μια αυξημένη έκκριση ορμονών στην κυκλοφορία στην πορεία το  μονοπάτι μπλοκάρεται δεν εκκρίνονται άλλες ορμόνες και έτσι έχουμε την καταστολή των ωοθηκών . Ο ακριβής μηχανισμός δεν έχει βρεθεί αλλά μια θεωρία υπάρχει ότι  οι ωοθήκες μπαίνουν σε μια διαδικασία «παγώματος» ώστε να μην κυκλοφορούν τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα στις ωοθήκες και να μην προκαλούν καταστροφή των ωοθυλακίων.

Τα δεδομένα που έχουμε από πολλές μελέτες όπως και μετά – αναλύσεις που έχουν δημοσιευτεί δείχνουν ότι η χορήγηση gnrh βοηθούν στην διακοπή της εμμήνου ρύσεως με την χημειοθεραπεία. Και όταν ολοκληρωθεί η χημειοθεραπεία τότε διακόπτεται και η χορήγηση της ένεσης. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η γυναίκα έχει μεγαλύτερη πιθανότητα να έχει και πάλι έμμηνο ρύση και να μην μπει σε μόνιμη εμμηνόπαυση.

Τέλος το 5%-10% του συνόλου των καρκίνων του μαστού ή και των ωοθηκών έχουν κληρονομηθεί από κάποιον από τους γονείς. Ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού, και των ωοθηκών οφείλεται κατά κύριο λόγο σε μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 και BRCA2. Οι γυναίκες αυτές έχουν δικαίωμα τεκνοποίησης, θα πρέπει να γνωρίζουν όμως πως συνήθως μπαίνουν σε εμμηνόπαυση νωρίτερα από ότι οι υπόλοιπες γυναίκες. Επίσης οι γυναίκες αν επιθυμούν θα μπορούσαν να προβούν σε προεμφυτευτική διάγνωση.

Δυστυχώς το πρόβλημα της μη ενημέρωσης των ασθενών που πρόκειται να υποβληθούν σε χημειοθεραπεία είναι αρκετά συχνό. Η ελλιπής ενημέρωση δεν έχει να κάνει μόνο με την έλλειψη γνώσεων από το ιατρικό προσωπικό, αλλά και με την ελλιπή οργάνωση σε κάθε χώρα. Ελλιπείς νομοθετικές ρυθμίσεις όπως και η ανάγκη εξασφάλισης πόρων για τη γυναίκα ώστε να μπορέσει να υποβληθεί σε κρυοσυντήρηση γενετικού υλικού ή και να διαλέξει την λήψη ανάλογων γοναδοτροπίνης στην αντίθετη περίπτωση ώστε να μπορέσει να κάνει «κάτι» ώστε να προστατέψει τις ωοθήκες της όσο καιρό υποβάλλεται σε χημειοθεραπεία είναι κάποιοι βασικοί λόγοι.

 

 

  1. Stephanie J. Lee, American Society of Clinical Oncology Recommendations on Fertility Preservation in Cancer Patients, JCO, 2006,2018
  2. ESMO,2013
  3. Oktay, Association of BRCA1 mutations with occult primary ovarian insufficiency: a possible explanation for the link between infertility and breast/ovarian cancer risk. JCO 2010, 28:240-4
  4. Del Mastro, M.Lambertini, Gonadotropin -releasing hormone analogs for ovarian function protection during chemotherapy in young early breast cancer patients: the last piece of the puzzle? Annals of Oncology, doi.org/10.1093/annonc/mdx277
  5. A Real-life analysis of reproductive outcome after fertility Preservation in female cancer patients, Gynecologic and Obstetric Investigation, 2017, doi.org/10.1159/000478045
  6. Senra JC, Gonadotropin -releasing gormone agonists for ovarian protection during cancer chemotherapy: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstetr Gynecol, 2017.
  7. Lamberini, fertility and pregnancy Issues In BRCA -Mutated Breast Cancer Patients, Cancer treatment Reviews, 2017
  8. Saloustros,The care of adolescents and young adults with cancer: results of ESMO /SIOPE survey. ESMO/Open Cancer Horizon,2017

 

Από την Άννα Ανδρεάδου Παθολόγο Ογκολόγο

Από την Άννα Ανδρεάδου
Παθολόγο Ογκολόγο

Σχολιάστε


scroll to top